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为解决复发或难治性高危神经母细胞瘤治疗难题，西班牙巴塞罗那圣琼德乌医院的研究人员开展 Naxitamab 联合 GM-CSF 的 2 期临床试验。结果显示该疗法有效且安全，为患者带来新希望，推荐科研读者阅读。
西班牙巴塞罗那圣琼德乌医院（Hospital Sant Joan de Déu）儿科癌症中心（Pediatric Cancer Center Barcelona）的 Jaume Mora 等人在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “The anti-GD2 monoclonal antibody naxitamab plus GM-CSF for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma: a phase 2 clinical trial” 的论文。这篇论文对于高危神经母细胞瘤（neuroblastoma，一种儿童常见的侵袭性癌症）的治疗研究领域意义重大，为该疾病的治疗提供了新的思路和方法 。
研究背景
神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的儿童癌症，在儿童所有癌症相关死亡病例中约占 15%，患者确诊时的平均年龄在 1 - 2 岁。大约 50% 的神经母细胞瘤患者被诊断为高危（HR）疾病，且多数伴有骨髓（70 - 89%）和骨骼（56 - 65%）转移。高危神经母细胞瘤是一种复杂的疾病，肿瘤和患者具有高度异质性，患者在治疗过程中的反应也各不相同。尽管新诊断的高危神经母细胞瘤患者的治疗取得了一些进展，但预后仍然较差，估计 5 年总生存率（OS）仅为 50%。而且，多达 20% 的患者对诱导治疗耐药，超过 50% 的患者会复发。骨和骨髓常常是化疗耐药的神经母细胞瘤细胞的 “藏身之处”，这些细胞可能导致疾病难治和复发，但以往的研究并未单独评估针对这些部位的治疗方案。
Naxitamab（曾用名 hu3F8）是一种高亲和力的人源化单克隆抗体（mAb），其作用靶点是 GD2（一种与神经母细胞瘤细胞恶性转化相关的二唾液酸神经节苷脂）。Naxitamab 主要通过抗体依赖的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用，诱导免疫介导的抗肿瘤细胞毒性。粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）常与 Naxitamab 联合使用，以增强其细胞毒性活性。目前，Naxitamab 已在美国、以色列、中国、巴西、墨西哥等国家获批，与 GM - CSF 联合用于治疗 1 岁及以上的儿科和成年复发或难治性（R/R）高危神经母细胞瘤患者，这些患者在接受先前治疗后需表现出部分缓解（PR）、轻微缓解（MR）或病情稳定（SD） 。
研究方法
本次研究是一项全球、单臂、非随机、开放标签的 2 期临床试验（Trial 201，NCT03363373），旨在评估 Naxitamab 联合 GM - CSF 治疗复发或难治性高危神经母细胞瘤患者的疗效和安全性。研究严格遵循适用的监管要求、国际人用药品注册技术协调会（ICH）的良好临床实践（GCP）以及《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。各研究中心均获得了适当的机构审查委员会批准，并按照当地法规获得了患者法定监护人及 / 或患者本人的书面知情同意。
研究精心挑选了试验人群，患者被分为难治性或复发性神经母细胞瘤两类。难治性患者指的是对初始（诱导）治疗未达到完全缓解（根据 2017 年国际神经母细胞瘤反应标准 [INRC]，为 PR、MR 或 SD）且仅在骨 / 骨髓有残留病灶的患者；复发性患者则是对积极进展或复发性疾病的治疗未达到完全缓解，且仅在骨 / 骨髓有残留病灶的患者。为了区分难治性疾病与疾病进展（PD）或复发性疾病，要求从记录的 PD 或复发到研究入组至少间隔 2 个月，以便患者在入组前有时间接受治疗并产生反应 。同时，患者在筛查时需具备可接受的血液学状态，如血红蛋白≥8 g/dL、白细胞计数≥1000/μL、绝对中性粒细胞计数≥500/μL、血小板计数≥25,000/μL 等。此外，存在一些排除标准，如既往接受过 Naxitamab 治疗、在首次使用 GM - CSF 前 3 周内接受过任何系统性抗癌治疗、骨和骨髓外存在可评估的神经母细胞瘤、存在主要器官功能障碍或活动性危及生命的感染等。
在治疗方案上，每个免疫治疗周期包括在第 - 4 天至第 0 天皮下注射 GM - CSF（250 μg/m2/ 天），随后在第 1 天至第 5 天增加剂量至 500 μg/m2/ 天。Naxitamab 则在第 1 天、第 3 天和第 5 天静脉输注，剂量为 3 mg/kg/ 天，且 GM - CSF 需至少在 Naxitamab 输注前 1 小时给药。首次输注 Naxitamab 时，需至少持续 60 分钟，后续输注则至少持续 30 分钟（研究者可根据不良反应情况酌情延长输注时间）。若白细胞计数 > 50×10?/L 或绝对中性粒细胞计数 > 20×10?/L，则暂停使用 GM - CSF。治疗周期每 4 周重复一次，直至患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），之后再进行 5 个额外周期的治疗。后续治疗周期可根据主治医生的判断，每 8 周重复一次，最长可持续至首次输注后 101 周。治疗结束后，每季度进行一次长期随访，持续时间最长为 3 年 。
在疗效评估方面，主要终点是根据 2017 年 INRC 评估 Naxitamab 治疗期间的总体缓解情况，在第 2 和第 3 个治疗周期之间以及之后的预定时间点评估骨和骨髓的疾病缓解情况。独立的中央审查员在对临床信息不知情的情况下，依据 2017 年 INRC 进行评估。评估手段包括基于计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、123I - 间碘苄胍（MIBG）扫描，对于 MIBG 不摄取的神经母细胞瘤，还可使用 1?F - 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG - PET）。同时，通过组织病理学和免疫组化方法，使用针对突触素的抗体对双侧骨髓穿刺和活检样本进行评估。次要疗效终点包括缓解持续时间（DoR，从首次经中心评估达到总体缓解 [CR 或 PR] 至疾病进展的时间）、无进展生存期（PFS，从首次输注 Naxitamab 至经中心评估出现疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准）和总生存期（OS，从首次输注 Naxitamab 至因任何原因死亡的时间）。
安全性评估则是在开始使用 GM - CSF 后，对不良事件（AE）的类型、频率、严重程度、严重性和持续时间进行评估。AE 的严重程度依据美国国家癌症研究所（NCI）的常见不良事件术语标准（CTCAE）4.0 版进行分级，由试验研究者判断其是否与 Naxitamab 或 Naxitamab 联合 GM - CSF 治疗相关。此外，研究还通过使用 Lansky 游戏表现量表（适用于年龄 < 16 岁的患者）或 Karnofsky 功能状态量表（适用于年龄≥16 岁的患者），在基线、第 4、7、10 和 13 个周期前以及治疗结束时评估患者的功能状态，以此监测患者的整体健康状况 。
研究结果
患者、疾病和治疗特征
研究共纳入 74 例患者，所有患者均接受了分配的治疗，其中 74 例患者纳入安全性评估，52 例患者纳入疗效评估。患者的中位年龄为 6 岁（2 - 30 岁），男性占 61%（45/74）。疾病特征方面，89%（66/74）的患者在诊断时为国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）4 期，多数患者（64%，47/74）组织学表现为不良。治疗方面，99%（73/74）的患者接受过化疗，89%（66/74）接受过手术治疗 。
疗效
在 Trial 2017 中，52 例疗效评估患者中有 26 例有反应，26 例无反应，总体缓解率（ORR）为 50%（95% CI：36 - 64%；P<0.0001），CR 和 PR 的患者分别占 38%（20/52）和 12%（6/52）。研究者评估的 ORR 为 54%（95% CI：40 - 68%；28/52）。患者达到缓解的中位时间为 2 个治疗周期（2 - 8 个周期，约 7 周）。值得注意的是，最初达到 PR 的患者中，40%（10 例中的 4 例）在继续接受 Naxitamab 治疗后达到了 CR。
在不同疾病状态下，难治性神经母细胞瘤患者的 ORR 为 58%（15/26），复发性神经母细胞瘤患者的 ORR 为 42%（11/26）。对于有可评估骨疾病的患者，骨部位缓解率为 58%（29/50），其中 CR 占 40%，PR 占 18%；骨髓部位缓解率为 74%（17/23），CR 占 74% 。
在基线居里评分（CS）≤2 的患者中，ORR 为 50%（95% CI：28 - 72%），45% 的患者达到 CR；在基线 CS≥3 的患者中，ORR 为 50%（95% CI：31 - 69%），33% 的患者达到 CR。对于有可评估骨疾病的患者，基线时的中位 CS 为 3（1 - 20），从基线到最大变化时，中位绝对 CS 变化（降低）为 - 2，中位百分比 CS 变化（降低）为 69% 。
患者的 1 年无进展生存率（PFS）为 35%（95% CI：16 - 54%），中位 PFS 为 30 周（95% CI：18 周 - 未达到）；1 年总生存率（OS）为 93%（95% CI：80 - 98%），中位 OS 未达到，因为在数据截止时，52 例患者中有 46 例（88%）仍然存活 。
安全性
74 例安全性评估患者完成的 Naxitamab 治疗周期中位数为 7（0 - 20）。研究未观察到对主要器官（包括肝脏、肾脏、心脏和肺）的毒性，且试验治疗未影响患者的功能状态评分。所有患者均至少经历了 1 次治疗相关不良事件（AE），其中 81% 与治疗相关。大多数（90%）相关 AE 为输液相关反应，发生在 Naxitamab 输注开始后的输液当天 。
常见的 3 - 4 级治疗相关 AE 包括低血压（58%）和支气管痉挛（18%），多数 3 - 4 级低血压事件（70%）在≤1 小时内缓解。3 - 4 级疼痛在 54% 的患者中出现，且随着治疗周期的增加，其发生频率逐渐降低，如在第 1 个周期中，53% 的患者经历 3 级疼痛，到第 7 个周期时降至 37% 。
33 例患者发生了 50 次治疗相关严重不良事件（TESAEs），其中 31 次（62%）被认为与治疗相关。发生率≥5% 的治疗相关严重不良事件包括低血压（7%）和皮疹（5%） 。6 例患者因治疗相关 AE 停止 Naxitamab 治疗，未发生横贯性脊髓炎或致命的治疗相关 AE 。
在输液管理方面，92%（1144/1237）的 Naxitamab 输注在门诊进行，无需过夜住院；99%（1224/1237）的输注按计划给予了 3 mg/kg/ 天的剂量，中位输注时间为 37 分钟（7 - 175 分钟） 。
研究结论与讨论
本研究的预设中期分析结果显示，Naxitamab 联合 GM - CSF 治疗复发或难治性高危神经母细胞瘤患者具有显著的临床意义。ORR 达到 50%，CR 率为 38%，达到了本次中期分析预设的主要终点，即疗效人群中 ORR 的 95% 精确置信区间下限超过 20% 。这一结果表明，Naxitamab 在这一特定患者群体中展现出了良好的疗效，为高危神经母细胞瘤的治疗提供了新的有效选择。
在不同亚组分析中，虽然研究未进行充分的亚组分析，但一些初步发现值得关注。例如，难治性疾病患者的 ORR 高于复发性疾病患者，这与先前的研究结果一致 。此外，尽管 MYCN 扩增患者在本研究中的比例相对较低（14%），但不同 MYCN 状态患者的治疗结果似乎没有明显差异，这提示需要进一步研究来明确 MYCN 扩增在 Naxitamab 治疗中的作用 。对于先前接受过其他抗 GD2 单克隆抗体治疗的患者，仍有 31% 对 Naxitamab 有反应，这可能与不同抗体的药代动力学 / 药效学特性以及患者和疾病的异质性有关 。
在安全性方面，Naxitamab 的安全性与先前报道一致，虽然常见 3 - 4 级 AE 如低血压、支气管痉挛和疼痛，但多数可在短时间内缓解，且通过适当的预处理和支持治疗，这些不良反应是可管理的。多数 Naxitamab 输注可在门诊进行，这为患者提供了便利，也表明在多学科团队的协作下，Naxitamab 治疗的安全性是可以得到保障的 。
然而，本研究也存在一定的局限性。研究人群经过严格筛选，排除了软组织疾病和疾病进展迅速的患者，这使得研究结果在更广泛的高危神经母细胞瘤患者中的适用性受到一定限制 。此外，由于是中期分析，可能会影响后续患者的招募和治疗，最终分析将纳入更多患者，并提供长期结局的疗效和安全性数据 。
总体而言，Naxitamab 联合 GM - CSF 为复发或难治性高危神经母细胞瘤患者提供了一种有效的治疗选择，其安全性在多学科团队的管理下是可接受的。这一研究成果为该领域的治疗提供了重要的参考，推动了高危神经母细胞瘤治疗的发展，也为后续进一步研究 Naxitamab 在不同患者群体中的应用奠定了基础 。
