心肌线粒体靶向纳米酶系统负载铁螯合剂治疗小鼠心肌缺血再灌注损伤

本研究针对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)中铁死亡的关键作用，开发了一种基于二氧化铈(CeO2)纳米酶与介孔聚多巴胺(mPDA)的复合递送系统，通过心脏归巢肽(CHP)和三苯基膦(TPP)修饰实现心肌线粒体靶向，负载铁螯合剂右雷佐生(DXZ)后显著清除ROS、抑制铁死亡并改善心功能。该研究为MIRI治疗提供了新型协同治疗策略。

　　

心血管疾病是全球公共卫生的重大挑战，其中心肌梗死(MI)及其并发症心肌缺血再灌注损伤(MIRI)尤为致命。尽管经皮冠状动脉介入治疗(PCI)能快速恢复血流，但再灌注过程伴随的氧化应激和铁死亡会加剧心肌损伤。铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性丧失。传统抗氧化疗法难以全面清除活性氧(ROS)，而纳米酶二氧化铈(CeO₂)虽具有类过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，但其递送效率和羟基自由基(·OH)清除能力有限。

同济大学附属东方医院的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，通过生物矿化法将2-3 nm的CeO₂嵌入130 nm介孔聚多巴胺(mPDA)中，构建了负载右雷佐生(DXZ)的复合纳米系统(D/Ce@mPDA-C/P)，并修饰心脏归巢肽(CHP)和线粒体靶向分子三苯基膦(TPP)，实现了从组织到细胞器的级联靶向。

关键技术包括：1) 生物矿化法合成Ce@mPDA复合纳米颗粒；2) CHP/TPP双修饰实现心肌线粒体靶向；3) 通过Fenton反应体系评估·OH清除效率；4) 建立MIRI小鼠模型进行28天心功能追踪；5) RNA测序分析铁死亡相关通路。

合成与表征

透射电镜(TEM)显示Ce@mPDA-C/P具有清晰介孔结构，X射线光电子能谱(XPS)证实Ce(III)/Ce(IV)共存。动态光散射(DLS)显示粒径为135 nm，适合静脉递送。负载DXZ后，纳米颗粒在12小时内持续释放药物，且与CeO₂协同清除·OH(

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体外评估

缺氧/复氧(H/R)处理的H9C2心肌细胞中，Ce@mPDA-C/P与线粒体探针(MitoTracker)共定位率达最高。流式细胞术显示其使线粒体ROS降低51%，凋亡率减少40%。Western blot证实其上调GPX4表达2.3倍，下调铁死亡标志物ACSL4(

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体内疗效

MIRI小鼠模型中，D/Ce@mPDA-C/P使非血红素铁降低62%，胶原I/III比值恢复至接近假手术组。超声显示治疗组射血分数(EF)提升至68.5%，纤维化面积减少76%(

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机制解析

RNA测序揭示该纳米系统通过调控氧化磷酸化和HIF-1信号通路减轻损伤。透射电镜显示其修复线粒体嵴结构，减少空泡化(

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该研究创新性地解决了小尺寸CeO₂递送效率与生物活性的矛盾，通过级联靶向实现DXZ与CeO₂的协同治疗。其意义在于：1) 首次将铁螯合剂与纳米酶整合用于MIRI治疗；2) 证实线粒体靶向可增强GPX4保护作用；3) 为临床转化提供可规模化生产的纳米制剂平台。这种"一石三鸟"策略(清除ROS、螯合铁、修复线粒体)或将成为心血管纳米医学的新范式。