揭秘五种常见精神疾病灰质体积变异背后的关键神经解剖学差异因素

为解决精神疾病个体异质性限制跨诊断研究的问题，郑州大学第一附属医院 Shaoqiang Han 等人开展五种常见精神疾病灰质体积变化研究，识别出四个 ND 因素及两种跨诊断亚型。该研究为精神疾病神经病理研究提供新视角，值得科研人员一读。

　　

郑州大学第一附属医院（Department of Magnetic Resonance Imaging, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University）的研究人员 Shaoqiang Han 等人在《Communications Biology》期刊上发表了题为 “Common neuroanatomical differential factors underlying heterogeneous gray matter volume variations in five common psychiatric disorders” 的论文。这篇论文在精神疾病神经解剖学研究领域意义重大，为深入理解精神疾病的神经生物学机制提供了新的视角，有望推动精神疾病诊断和治疗的精准化发展。

研究概述

该研究旨在识别五种常见精神疾病（抑郁症、精神分裂症、强迫症、双相情感障碍和注意力缺陷多动障碍）中灰质体积变化背后的神经解剖学差异因素（neuroanatomical differential factors，ND 因素）。研究团队利用 4 个独立数据集，包含 878 名精神疾病患者和 585 名健康对照者（healthy controls，HCs），通过规范建模（normative modeling）获取个体灰质体积变化，并运用非负矩阵分解（non - negative matrix factorization，NMF）方法确定 ND 因素。

研究背景

多方面证据表明，精神疾病存在共同的神经生物学机制。例如，“p 因子” 理论指出，精神疾病的易感性可能由一个普遍的精神病理学维度驱动，这解释了不同症状之间的正相关性。遗传分析也发现多种精神疾病存在共同的多态性，支持了精神疾病影响共同神经回路的观点。在此背景下，神经影像学研究试图识别所有精神疾病共有的灰质形态差异（即跨诊断效应，transdiagnostic effects） 。然而，精神疾病患者个体间存在巨大差异，在症状、病程、治疗反应和神经影像学表型等方面均有体现。以往神经影像学研究多采用病例对照方法，聚焦于组间差异，这种方法受样本量、方法标准化等问题限制，且无法有效处理个体间的异质性，导致研究结果不一致甚至相互矛盾。尽管近年来有研究通过规范建模关注神经影像学测量中的个体差异，并取得了一定成果，如量化神经解剖学异质性、发现潜在精神疾病亚型等，但仍未能解释同一诊断患者中极端偏差分布的巨大个体差异。本研究基于此，从维度视角出发，假设精神疾病的形态差异通常由反映表型相似性的 ND 因素所支撑，且个体变异性（表型差异）由因素组成所保留，进而开展研究。

研究方法

1. 数据收集：研究纳入 4 个独立数据集，包括 1 个发现数据集和 3 个验证数据集，涵盖不同种族的 878 名精神疾病患者和 585 名健康对照者。发现数据集包含 383 名精神疾病患者（抑郁症 104 人、精神分裂症 180 人、强迫症 98 人）及 130 名匹配的健康对照者；验证数据集 1 来自 COBRE（the Center for Biomedical Research Excellence），包含 72 名精神分裂症患者和 74 名健康对照者；验证数据集 2 来自 DIRECT（the Depression Imaging Research Consortium）的单站点最大样本量数据，有 282 名抑郁症患者和 251 名健康对照者；验证数据集 3 来自 UCLA（University of California, Los Angeles）联盟，包含 142 名精神疾病患者（精神分裂症 50 人、双相情感障碍 49 人、注意力缺陷多动障碍 43 人）和 130 名健康对照者。所有研究程序均符合 1975 年《赫尔辛基宣言》，并经当地研究伦理委员会批准，参与者均签署知情同意书。
2. 数据采集：发现数据集使用 3-Tsela GE Discovery MR750 扫描仪采集 T1 加权解剖图像，设定特定参数；验证数据集 1 使用 Siemens Trio 扫描仪，验证数据集 2 和 3 使用 3.0-T SiemensTrio MRI 扫描仪，各有相应的扫描参数。
3. 确定个体灰质体积变化：采用基于体素的形态学分析（voxel based morphometry analysis，VBM）结合计算解剖工具箱（Computational Anatomy Toolbox，CAT12）确定体素级灰质体积变化（gray matter volume，GMV），对获得的灰质图进行平滑处理并记录总颅内体积（total intracranial volume，TIV）。利用高斯过程回归从性别和年龄推断体素级 GMV，计算 Z 分数量化患者预测 GMV 与正常分布的偏差。
4. 建模 ND 因素：运用 NMF 将个体灰质体积变化解析为潜在的神经解剖学差异模式（ND 因素），根据 Z 分数将形态差异分为正负两部分分别分析。通过一种策略自动确定最优的因素数量 K，计算泛化误差（generalizability error，GE）衡量泛化能力，选择 GE 值最低时的 K 值。同时进行一系列敏感性分析评估 ND 因素的稳健性和泛化性。
5. 分析相关关系：使用 SPM12 软件通过两样本 t 检验获取组水平灰质体积变化，将其与 ND 因素进行多线性模型拟合，评估模型显著性并进行 FDR 校正。通过功能注释将 ND 因素与认知过程关联，构建多线性模型研究神经递质受体 / 转运体对 ND 因素的贡献，并进行优势分析。利用网络扩散模型（network diffusion model，NDM）确定 ND 因素的疾病中心，以因素组成作为特征，使用 K-means 算法识别跨诊断亚型。
6. 统计分析：对识别出的 ND 因素进行多种验证分析，包括 10 折交叉验证、留一病交叉验证、计算不同数据集 ND 因素的空间相关性等；评估 NDM 的显著性需构建随机网络；对聚类结果进行稳健性和可重复性分析，采用随机选择子样本和不同聚类算法（HYDRA，heterogeneity through discriminative analysis）两种策略。对亚型间的形态学和临床差异进行统计分析，使用两样本 t 检验并进行 Bonferroni 校正。

研究结果

1. 确定四个稳健的 ND 因素：通过 NMF 分析，发现两个正性和两个负性 ND 因素可解释精神疾病的形态学异常。正性因素 1 主要包含双侧颞叶回、中央后回等区域；正性因素 2 主要包含双侧纹状体、vmPFC/ACC（ventromedial prefrontal cortex/anterior cingulate cortex，腹内侧前额叶皮质 / 前扣带回皮质）等区域；负性因素 1 主要涉及 vmPFC/ACC、双侧海马等区域；负性因素 2 主要涉及双侧中颞叶和颞上回。一系列分析表明，这些 ND 因素在不同数据集上具有可重复性，能有效预测未见过患者甚至未见过精神疾病患者的因素组成。
2. ND 因素与组水平结果的关联：ND 因素与传统组水平形态学差异显著相关，多线性模型显示组水平结果可由 ND 因素显著推导得出，不同疾病及所有疾病的模型拟合优度（adjusted R2）各异。通过降维技术将因素组成嵌入二维空间，证实组水平结果本质上代表了每种疾病（或所有疾病）的 “平均患者”。
3. ND 因素与认知过程及神经递质的关联：功能注释显示，ND 因素与不同认知领域相关。正性因素 1 与多感觉整合有关，正性因素 2 与注意力缺陷和情绪相关，负性因素 1 涉及注意力和执行功能，负性因素 2 涉及听觉和社会功能。神经递质受体 / 转运体对 ND 因素有重要贡献，不同受体对各因素的重要性不同，且兴奋性和抑制性受体对不同 ND 因素的贡献存在差异。
4. ND 因素的疾病中心定位：NDM 结果表明，当以特定脑区（如前扣带回皮质、右中颞叶回等）为种子区域时，能最佳重现 ND 因素特征，这些区域可能是疾病中心。NDM 预测的形态学异常与 ND 因素的空间相关系数在不同因素上呈现显著差异。
5. 基于因素组成发现两种稳健的亚型：以因素组成作为特征，K-means 算法识别出两种跨诊断亚型。这两种亚型在性别、年龄、症状严重程度等方面无显著差异，但与健康对照者相比，表现出相反的形态学异常。亚型 1 在多个脑区表现出 GMV 增加，亚型 2 则在几乎所有脑区表现出 GMV 广泛减少。敏感性分析和不同聚类算法验证了亚型划分结果的稳健性和可重复性。

研究结论与讨论

本研究成功识别出四个稳健的 ND 因素，这些因素可解释精神疾病中异质性的形态学异常，在不同数据集上具有可重复性且能推广到未见过的疾病。它们协调了个体和组水平的形态学异常结果，与不同的认知过程、分子特征和疾病中心相关联。基于因素组成发现的两种跨诊断神经解剖学子型，为精神疾病的分类学提供了新视角。

ND 因素的稳健性有助于解释以往神经影像学研究中相互矛盾的结果。例如，vmPFC/ACC 区域在不同研究中出现 GMV 增加或减少的差异，可能是由于本研究中发现的正负 ND 因素共同作用的结果。同时，虽然精神疾病患者共享这些 ND 因素，但个体间因素组成存在差异，反映了疾病的高度异质性。此外，ND 因素与神经递质受体 / 转运体的关联，表明神经递质功能障碍在精神疾病中的重要作用，为药物治疗提供了潜在线索。

然而，该研究也存在一些局限性。缺乏足够的临床信息，如药物类型和剂量、症状维度等，无法探究药物对 ND 因素的调节作用以及 ND 因素与特定症状维度的关系。发现数据集中未纳入合并其他精神疾病的患者，未来需研究共病对因素组成的影响。研究仅涉及五种精神疾病，ND 因素对更多疾病的适用性有待进一步研究。药物对研究结果的具体影响尚未明确，且未考虑症状严重程度与因素组成的关系，ND 因素与一些未研究的共同特征的关联也需进一步探索。神经递质受体谱是基于其他样本的 PET 图像获得，未来应在同一样本中验证其与 ND 因素的关联。

总体而言，本研究为精神疾病的神经病理学提供了新颖的见解，识别出的 ND 因素反映了精神疾病的表型相似性，同时其独特的线性加权和表示方式体现了患者间的表型差异，在精神疾病的诊断、治疗和分类研究中具有潜在的应用价值，为后续研究指明了方向。