FGF21通过调控APN-PI3K/AKT-PDK4轴改善线粒体能量代谢保护HFpEF心脏功能

本研究针对射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)缺乏有效治疗策略的临床难题，揭示了代谢激素FGF21通过脂肪-心脏多器官对话调控PDK4依赖的线粒体能量代谢新机制。研究人员通过临床队列分析结合HFD+L-NAME诱导的小鼠模型，发现FGF21补充可显著改善心脏舒张功能障碍，其作用依赖于激活APN-PI3K/AKT信号通路抑制PDK4表达，从而促进丙酮酸氧化和ATP生成。该研究为HFpEF的代谢干预提供了新靶点，具有重要转化医学价值。

　　

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)占所有心衰病例的近半数，却始终缺乏特异性治疗药物。这种"心脏泵血功能正常但充盈受限"的疾病，伴随着线粒体功能障碍和能量代谢紊乱，如同"油箱满但输油管堵塞"的发动机，让患者饱受呼吸困难和生活质量下降的困扰。更棘手的是，现有针对射血分数降低型心衰(HFrEF)的疗法对HFpEF收效甚微，这促使科学家们将目光投向代谢调控这一全新视角。

温州医科大学的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，将代谢激素FGF21(成纤维细胞生长因子21)推向了解决这一临床困境的舞台中央。这项研究创新性地揭示了FGF21通过调控脂肪-心脏器官间对话，改善线粒体能量代谢保护心脏功能的作用机制。研究人员采用临床队列分析与动物模型相结合的策略，通过免疫检测、腺相关病毒转染、蛋白质组学、线粒体功能检测等技术手段，系统阐明了FGF21-APN-PDK4轴在HFpEF中的核心调控作用。

循环FGF21水平与HFpEF患者心脏功能负相关

对151例HFpEF患者的分析显示，血清FGF21水平较健康对照组显著升高(346.35 vs 132.38 pg/mL)，且与BNP水平呈正相关(r=0.541)，与左室射血分数(LVEF)负相关(r=-0.204)。动物实验证实HFD+L-NAME诱导的HFpEF小鼠同样出现FGF21水平升高，主要来源于脂肪和肝脏组织而非心脏，提示FGF21可能通过内分泌机制发挥作用。

FGF21缺失加剧HFpEF心脏损伤

全局性或脂肪特异性Fgf21敲除小鼠表现出更严重的舒张功能障碍(E/A比值降低28%，E/E'比值升高16%)、肺充血和运动耐力下降。心脏组织出现明显肥大(ANP、BNP、Myh7表达上调2-3倍)、氧化应激和纤维化，伴随线粒体空泡化和嵴结构破坏。这些病理改变在FGF21补充治疗后得到显著逆转，证实其心脏保护作用。

PDK4是FGF21调控的关键下游靶点

蛋白质组学分析锁定丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)为关键差异蛋白。FGF21通过PI3K/AKT信号通路抑制PDK4表达，从而解除其对丙酮酸脱氢酶复合体(PDH)的抑制作用，促进丙酮酸氧化和ATP生成。AAV介导的PDK4敲除使心脏PDH活性提升40%，乙酰辅酶A水平增加35%，显著改善HFpEF表型；而过表达PDK4则产生相反效果。

脂肪因子APN介导器官间对话

研究发现FGF21通过诱导脂肪组织分泌APN间接作用于心肌细胞，这种作用约占其保护效应的60%。APN敲除使FGF21改善线粒体功能的效果降低50%，证实存在APN依赖和非依赖的双重机制。共培养实验显示，来自野生型小鼠的皮下脂肪组织可协同增强FGF21对心肌细胞能量代谢的改善作用。

这项研究首次阐明FGF21通过多器官对话调控心脏能量代谢的分子机制，为HFpEF的精准治疗提供了新思路。其创新性体现在三个方面：一是发现FGF21-APN-PDK4轴这一全新调控通路；二是揭示HFpEF中循环FGF21升高是机体的代偿性保护反应；三是证明靶向PDK4可有效改善线粒体功能障碍。这些发现不仅解释了临床观察到的FGF21水平与疾病严重度的关联，更为开发基于FGF21信号通路的代谢调节疗法奠定了理论基础。

值得注意的是，研究采用的HFD+L-NAME诱导模型能较好模拟人类HFpEF的代谢异常和血管功能障碍特征，而AAV载体实现的组织特异性基因调控为临床转化提供了技术参考。未来研究可进一步探索FGF21类似物或PDK4抑制剂的治疗效果，以及在不同HFpEF亚型患者中的应答差异，推动这一发现向临床应用迈进。