抗逆转录病毒治疗诱导免疫重建实现HIV合并低级别淋巴瘤样肉芽肿病伴广泛肺部受累的完全缓解

本研究报道一例新诊断HIV患者伴低级别淋巴瘤样肉芽肿病(LYG)的诊疗过程，通过抗逆转录病毒治疗(ART)实现免疫重建，使EBV驱动的LYG获得完全缓解。研究证实对于低级别LYG，优先恢复免疫监视功能比立即启动免疫化疗更具临床价值，为HIV相关淋巴增殖性疾病的治疗策略提供新思路。

　　

在免疫缺陷相关疾病领域，EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)驱动的淋巴瘤样肉芽肿病(Lymphomatoid granulomatosis, LYG)一直是临床诊治的难点。这种罕见的B细胞淋巴增殖性疾病通常发生在免疫监视功能受损的个体中，根据组织学特征可分为低级别(G1-G2)和高级别(G3)两种类型。其中低级别LYG的治疗策略存在争议——虽然传统推荐采用α-干扰素或静脉注射免疫球蛋白增强宿主免疫反应，但临床观察发现多数患者最终仍会进展为淋巴瘤。更棘手的是，当LYG与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染共存时，治疗选择往往面临两难境地：既要控制淋巴增殖性疾病，又要避免免疫化疗对已受损的免疫系统造成进一步打击。

针对这一临床困境，来自意大利的研究团队在《AIDS Research and Therapy》发表了一项引人注目的病例研究。该团队报道了一例55岁女性患者，其以持续低热、夜间盗汗和进行性呼吸困难起病，影像学显示双肺弥漫性微结节浸润伴纵隔淋巴结肿大。经过长达一年的曲折诊断过程，最终通过外科肺活检确诊为低级别LYG，同时意外发现患者患有未经治疗的HIV感染（基线CD4⁺T细胞仅150个/mm³，病毒载量达363,000拷贝/ml）。研究人员采取了一个突破常规的治疗策略：暂缓免疫化疗，优先启动包含比克替拉韦(bictegravir)的抗逆转录病毒联合方案。令人振奋的是，随着HIV病毒载量在4个月内降至检测不到、CD4⁺T细胞恢复至494个/mm³，患者的LYG病灶也同步消退——系列CT扫描显示肺部浸润逐渐改善，至治疗后10个月完全消失，且疗效持续至24个月的随访终点。

该研究主要采用了四项关键技术方法：(1)多部位组织活检（经支气管活检、淋巴结活检及外科肺活检）结合免疫组织化学染色确定诊断；(2)EBER原位杂交(EBER-ISH)检测EBV感染状态；(3)连续CT影像评估治疗反应；(4)流式细胞术监测免疫重建过程中淋巴细胞亚群动态变化。所有标本均来自该单一病例的临床诊疗过程。

【组织病理学特征】外科肺活检显示特征性血管中心性淋巴oplasmacytic浸润，可见4-5个/高倍视野的CD20⁺/CD30⁺/PAX5⁺/EBER⁺非典型大B细胞，符合低级别LYG诊断（图2A-L）。值得注意的是，这些EBV阳性细胞被大量CD3⁺T细胞包围，提示免疫微环境在疾病控制中的关键作用。

【治疗反应动态】抗逆转录病毒治疗启动后呈现三个阶段变化：

1. 免疫重建期（0-3个月）：CD4⁺T细胞从150升至494个/mm³，EBV DNA载量下降87%（23,627→3,116拷贝/ml），CT显示肺部病灶明显退缩（图1C）。

2. 持续缓解期（4-10个月）：症状完全消失，肺功能恢复正常，影像学达到完全缓解（图1D）。

3. 长期维持期（11-24个月）：无需额外治疗仍保持无病状态，证实缓解的持久性。

【机制探讨】研究者提出三重作用机制：(1)ART恢复的CD4⁺T细胞直接增强对EBV感染B细胞的免疫监视；(2)重建的CD8⁺T细胞（治疗前占比达88%）恢复病毒特异性细胞毒功能；(3)逆转HIV相关的Th1/Th2失衡，重建正常的细胞因子环境。

这项研究颠覆了传统认知，证明对于HIV相关的低级别LYG，及时有效的免疫重建可能比积极化疗更重要。其临床意义体现在三方面：首先，确立ART作为此类患者的首选基础治疗；其次，为"免疫优先"策略在EBV相关淋巴增殖性疾病中的应用提供循证依据；最后，强调对所有新诊断LYG患者进行HIV筛查的必要性。Maria Kogan等学者的发现不仅改变了个体化治疗决策，更开辟了通过免疫调节而非细胞毒药物控制淋巴增殖性疾病的新途径，为类似病例的管理树立了典范。