纳米黄芩素靶向IFN-γ-JAK/STAT通路抑制内皮间质转化：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎肝纤维化治疗新策略

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)肝纤维化中内皮-间质转化(EndMT)的调控机制不明问题，通过构建ifn-γ基因敲除小鼠模型和纳米黄芩素(Scutellarin@BSA)干预实验，首次揭示IFN-γ通过激活JAK/STAT1信号通路驱动EndMT的关键作用。研究人员发现Scutellarin@BSA能阻断IFN-γ与JAK1结合，显著改善肝纤维化病理特征，为MASH治疗提供新型靶向策略。该成果发表于《Journal of Translational Medicine》，为代谢性肝病纤维化干预开辟了新途径。

　　

在全球肥胖流行背景下，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为肝硬化和肝癌的主要诱因，其中肝纤维化是疾病进展的关键环节。尽管已知肌成纤维细胞活化是纤维化的核心事件，但关于内皮细胞通过内皮-间质转化(EndMT)参与该过程的分子机制仍存在认知空白。尤其令人困惑的是，促炎因子干扰素γ(IFN-γ)在MASH中的作用存在争议——既有研究显示其加剧炎症损伤，又缺乏对血管内皮细胞特异性调控机制的阐释。这种机制不清直接导致靶向EndMT的治疗策略开发滞后，成为临床转化的重要瓶颈。

西南医科大学附属中医医院药物研究中心的科研团队在《Journal of Translational Medicine》发表的重要研究中，通过多维度实验证实IFN-γ是EndMT的关键驱动因子，并创新性开发纳米黄芩素(Scutellarin@BSA)作为精准干预手段。研究采用ifn-γ基因敲除小鼠模型结合四氯化碳(CCl₄)和高脂饮食(HFD)诱导的MASH模型，发现Scutellarin@BSA能通过阻断JAK1/STAT1信号通路显著抑制EndMT进程，最终实现肝纤维化的有效逆转。这项研究不仅阐明IFN-γ在MASH中的新功能，更为代谢性肝病治疗提供具有临床转化潜力的纳米药物候选。

关键技术方法包括：1）建立ifn-γ^-/-小鼠MASH模型验证靶点功能；2）采用分子对接和动态光散射技术开发Scutellarin@BSA纳米制剂；3）通过免疫荧光双染追踪CD31⁺内皮细胞的间质转化；4）利用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)体外模拟EndMT过程；5）Western blot检测JAK/STAT1通路关键蛋白表达。

IFN-γ在肝纤维化EndMT中的关键作用

通过对比野生型和ifn-γ^-/-小鼠模型，研究发现基因缺失显著降低CD31与α-SMA/FSP1共定位率（下降约60%），血清ALT/AST水平改善40%以上。人MASH肝组织检测显示IFN-γ与CD31⁺内皮细胞高度共定位，提示其特异性调控作用。

Scutellarin@BSA的制备与特性

分子对接显示黄芩素与JAK1结合能达-8.4 kcal/mol，纳米制剂粒径167.7 nm且12天内稳定性良好。动物实验证实该制剂可降低70%胶原沉积，显著改善肝组织结构。

JAK/STAT1通路的调控机制

Scutellarin@BSA处理使STAT1磷酸化水平降低55%，同时VE-cadherin表达恢复2.3倍。体外实验证实该制剂可逆转IFN-γ诱导的CD31下调（p<0.01），证实其通过直接阻断JAK1发挥治疗作用。

这项研究开创性地将IFN-γ-JAK/STAT1轴确立为EndMT调控的核心通路，其重要意义体现在三方面：首先，突破性发现血管内皮细胞是IFN-γ在MASH中的关键作用靶点，为理解器官特异性纤维化机制提供新视角；其次，开发的Scutellarin@BSA纳米制剂具有"一石二鸟"的治疗优势——既能抑制炎症驱动因子IFN-γ，又能阻断其下游纤维化信号，这种双重作用机制在既往抗纤维化药物中罕见；最后，研究证实传统中药活性成分经纳米化改造后可实现精准靶向治疗，为中医药现代化研究提供典范。该成果不仅为MASH肝纤维化治疗开辟新途径，其揭示的EndMT调控机制对心肌纤维化、肺纤维化等疾病的治疗同样具有重要借鉴价值。