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为探究染色质重塑酶 HELLS 在转录调控中的作用机制，研究人员开展了关于 HELLS 如何通过不同机制调节基因表达的研究。结果发现 HELLS 可影响染色质动态、转录起始及 RNAP 延伸。这为理解癌症发生机制和寻找新治疗靶点提供了依据。
在生命的微观世界里，基因的转录调控如同一场精密而复杂的交响乐，每一个环节都至关重要。其中，染色质重塑酶 HELLS（HELicase Lymphoid Specific，淋巴特异性解旋酶 ）在这场 “演出” 中扮演着极为关键的角色，但长期以来，人们对其具体作用机制却知之甚少。
在细胞的正常生命活动中，转录、复制和 DNA 修复等过程常常在同一基因组区域内同时进行，这就像在狭小空间里同时开展多项复杂工程，极易引发 “混乱”。例如，大量转录活动会导致 DNA 螺旋扭曲和张力增加，对基因组的稳定性构成严重威胁 。而转录活跃的基因通常与核小体缺失区域（NDRs）相关，RNA 聚合酶（RNAP）和转录因子（TFs）在此结合，开启基因转录。然而，在癌症等疾病状态下，这一精密的平衡被打破，染色质结构发生改变，进而推动肿瘤的发生发展。此前，虽然已知 HELLS 与 DNA 甲基化和 DNA 损伤修复有关，但对于它在转录调控中的直接作用，研究还不够深入，存在诸多未解之谜。因此，深入探究 HELLS 在转录调控中的具体机制，对于揭示癌症等疾病的发病机制，寻找新的治疗靶点具有重要意义。
来自意大利雷焦艾米利亚 USL - IRCCS 机构（Azienda USL - IRCCS di Reggio Emilia）的研究人员 Selene Mallia、Giulia Gambarelli、Alessia Ciarrocchi 和 Valentina Fragliasso 针对这一问题展开了深入研究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Cell Biology》杂志上，为我们揭示了 HELLS 在转录调控中的多重角色和作用机制，为理解癌症发生发展和寻找潜在治疗靶点提供了新的视角和理论依据。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。他们通过染色质免疫沉淀（ChIP）技术，研究 HELLS 与染色质的结合情况，以此来分析其对染色质结构的影响；利用 RNA 测序（RNA - seq）技术，检测基因表达水平的变化，进而探究 HELLS 对转录过程的调控作用；此外，还借助了一些细胞生物学实验，如细胞转染、细胞增殖和凋亡检测等，从细胞层面验证 HELLS 在肿瘤发生发展中的功能 。
下面来看具体的研究结果：
- HELLS 塑造染色质动态：ATP 依赖的染色质重塑酶在转录过程中对核小体定位起着动态调节作用。HELLS 凭借其 ATP 依赖的重塑特性，能够改变组蛋白与 DNA 在核小体中的接触方式。它不仅可以催化 macroH2A1 和 macroH2A2 组蛋白掺入单个核小体，这种掺入通常与转录抑制相关，主要在重复序列以及远端和近端发育增强子区域发挥沉默作用；还能够在细胞分裂周期相关蛋白 7（CDCA7）存在的情况下，单向滑动核小体，这一机制在胚胎干细胞中影响着 DNA 甲基转移酶对 CpG 位点的作用，进而有助于形成着丝粒周围的异染色质焦点。此外，HELLS 还能通过创建 NDRs 来增强启动子的可及性，为 RNAP 和 TFs 提供结合平台，从而促进转录起始 。
- HELLS 与转录启动：在胚胎发育和细胞分化过程中，数万个调控元件在活跃和非活跃状态之间动态转换，驱动染色质结构发生协调变化。HELLS 广泛分布于哺乳动物基因组中，直接影响增强子和启动子的可及性，对核小体的整体分布和染色质状态的稳定性产生作用。在胚胎发育早期，HELLS 限制远端和近端发育增强子的可及性，减少谱系特异性转录因子如 GATA 结合蛋白 3（GATA3）、肌源性分化 1（MYOD）、SRY - box 转录因子 6（SOX6）和 achaete - scute 家族碱性螺旋 - 环 - 螺旋（BHLH）转录因子 1（ASCL1）的结合，同时关闭多能性基因如部分同源盒（Hox）和 POU 类 5 同源盒 1（Oct4）的表达。然而，在癌症环境中，HELLS 却与活跃的转录元件如增强子和启动子相关联，通过改变染色质可及性促进肿瘤细胞增殖所需的转录活动。例如，在 T 细胞淋巴瘤细胞中，HELLS 可在免疫相关启动子处创建 NDRs，促进 RNAP 招募和 TF 结合，增强转录活性 。
- HELLS 与 R - 环：调控 RNAP 延伸的动态组合：转录过程是基因组不稳定的主要来源之一，RNAP 在延伸过程中解开 DNA 产生的扭转应力会导致 DNA 超螺旋，同时形成的 RNA - DNA 杂交体（R - 环）会阻碍 RNAP 的延伸和染色质模板的稳定性。在癌细胞增殖等需要大量转录的情况下，R - 环的存在会成为 RNAP 转录的障碍。研究发现，HELLS 与 R - 环共定位，其功能失调会导致 R - 环在 RNAP 停滞的附近或相同位点积累，进而引发基因组不稳定。而 HELLS 能够通过重塑核小体定位，使染色质对 RNA 解旋酶 DExD - box 解旋酶 21（DDX21）和促进染色质转录（FACT）复合物可及，或者凭借与植物 DNA 甲基化降低 1（DDM1）的 ATP 结合结构域序列同源性，直接清除转录共有的 R - 环，从而促进 RNAP 在关键基因上的有效延伸，维持癌细胞结构相关基因的高转录水平 。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：HELLS 在转录调控中发挥着多方面的重要作用，通过不同且依赖于环境的机制，调节染色质动态、转录起始和 RNAP 延伸过程，最终影响基因表达程序，维持基因组的稳定性和细胞的正常功能。在癌症发生发展过程中，HELLS 的异常表达和功能改变与肿瘤的增殖、侵袭等密切相关。这一研究成果意义重大，不仅为深入理解癌症的发病机制提供了新的理论基础，还为开发针对癌症的新型治疗策略提供了潜在的靶点。未来，进一步研究 HELLS 的作用机制，尤其是其招募到靶基因的具体机制以及使染色质对 RNAP 和 TFs 可及的精确过程，有望推动癌症治疗领域的新突破，为攻克癌症这一重大疾病带来新的希望 。
