综述：神经遗传性疾病的基因治疗进展

这篇综述系统梳理了神经遗传性疾病基因治疗的最新进展，涵盖血脑屏障（BBB）穿透技术、递送载体（AAV/LV/VLP/LNP）优化及多模态治疗策略（ASO/CRISPR/sup-tRNA等）。文章强调针对单基因突变（如SMN1/MECP2）的精准干预，并指出患者组织在推动罕见病转化研究中的关键作用，为神经科学领域提供了全面的技术路线图。

　　

神经遗传性疾病的基因治疗现状

自1986年发现杜氏肌营养不良的致病基因以来，临床已鉴定超过1700种导致神经遗传性疾病的单基因突变。2016年首个反义寡核苷酸（ASO）药物nusinersen（Spinraza^?）的获批标志着该领域重大突破，其通过调控SMN2基因剪接增加功能性SMN蛋白表达。然而中枢神经系统（CNS）的特殊性——包括血脑屏障（BBB）限制、神经元终末分化特性及递送效率低下——仍是治疗开发的主要瓶颈。

基因型与表型异质性

神经遗传疾病表现出显著的临床和遗传异质性。单基因疾病如Rett综合征（MECP2突变）与多因素疾病如阿尔茨海默病（APOE4等位基因风险）共存。突变类型从单核苷酸变异（SNV）到染色体非整倍体（如唐氏综合征），致病机制涵盖功能丧失（如SCN1A相关Dravet综合征）、功能获得（如SCN2A癫痫性脑病）及毒性重复扩增（如亨廷顿病）。这种多样性要求治疗策略必须精准匹配特定遗传缺陷。

递送平台技术突破

当前递送方式包括：

• 侵入性途径：鞘内（IT）、脑室内（ICV）注射
• 非侵入创新：BBB穿透型AAV衣壳（如AAV.CAP-BBB）、病毒样颗粒（VLP）和脂质纳米粒（LNP）
  AAV载体因长期表达特性成为主流选择，但4.8kb的装载容量限制其应用。新型双AAV系统通过分裂基因解决大基因（如DMD）递送难题，而LNP在肝脏外的靶向递送仍待优化。

治疗模态百花齐放

ASO与RNA疗法
nusinersen和tofersen（靶向SOD1的ALS治疗）的成功验证了ASO通过剪接调控或mRNA降解发挥作用。新兴siRNA偶联技术正突破CNS递送障碍。

基因替代疗法
AAV9介导的SMN1基因替代（Zolgensma^?）开创了单次给药治愈SMA的先例。对于大基因，微型化蛋白策略（如肌营养不良蛋白微基因）显示出潜力。

tRNA疗法
针对无义突变的抑制型tRNA（sup-tRNA）可通读提前终止密码子（PTC），78nt的小尺寸使其特别适合MECP2等"Goldilocks基因"（表达水平需精确调控）。

表观遗传编辑
dCas9-TET1/DNMT3a融合蛋白通过甲基化编辑调控X连锁疾病（如Rett综合征）中沉默的健康等位基因，或逆转印记疾病（如Angelman综合征）的父源/母源特异性沉默。

CRISPR系统革新
碱基编辑（如ABE8e）纠正点突变而不引起双链断裂，而Prime Editor则实现更精准的基因修正。ETX101（NCT05419492）成为首个进入临床试验的表观遗传编辑疗法。

转化医学挑战

• 生物分布：深部脑区（丘脑、基底节）靶向仍不理想
• 免疫原性：AAV中和抗体限制重复给药
• 商业化困境：超罕见病（如SPG50患者<100人）需创新支付模式
  患者组织如CureSPG50基金会通过创建社会企业推动个体化疗法开发，而平台技术认定（如FDA 2024指南）有望加速类似疗法审批。

未来展望

未来5-10年，ASO和AAV替代疗法仍将主导临床，而基因编辑和表观调控可能实现首个神经系统适应症批准。非病毒递送和全身给药技术的突破将是下一阶段攻关重点，同时需要监管和商业模式的协同创新以惠及更多罕见病患者群体。