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为解决精神分裂症患者对非典型抗精神病药物疗效存在个体差异的问题，济宁医学院的研究人员开展 5-HTR 基因 SNPs 对药物疗效影响的研究，发现特定基因型与药物疗效有关。推荐科研读者阅读，助于深入了解相关机制，推动个性化治疗发展。
在精神医学的世界里，精神分裂症就像一座难以攻克的大山，严重影响着患者的生活和社会的正常运转。它是一种受遗传影响、临床表现多样的精神疾病，给无数患者和家庭带来了沉重的负担。
目前，在治疗精神分裂症的众多药物中，非典型抗精神病药物是临床医生的首选。自上世纪 90 年代投入使用以来，它们凭借着对多种精神疾病症状的良好疗效，在治疗精神分裂症、稳定抑郁、双相情感障碍和躁狂患者情绪方面发挥着重要作用。不过，这些药物虽然疗效显著，但并非对所有患者都 “一视同仁”。在临床治疗中，医生们常常发现，有些患者服用后效果显著，症状得到极大缓解；而有些患者却只能获得部分疗效，甚至毫无效果。这种因人而异的治疗反应，让医生们十分头疼。
这背后的原因究竟是什么呢？研究发现，5 - 羟色胺（5 - HT[1]，一种在哺乳动物消化系统、血小板、大脑皮层和神经突触中广泛存在的自体活性物质，对调节人体的疼痛、睡眠、体温、性行为和情绪起着关键作用）受体（5 - HTR）基因的单核苷酸多态性（SNPs）可能是关键所在。5 - HTR 是 5 - HT 发挥作用的关键蛋白，也是许多抗精神病药物的重要靶点。它存在多种类型和亚型，在人体中分布广泛，参与调节各种精神行为活动。而且，5 - HTR 基因具有高度的遗传多态性，不同的基因变异可能会影响抗精神病药物与受体的结合，进而影响药物的疗效。所以，探究 5 - HTR 基因 SNPs 与非典型抗精神病药物疗效之间的关系，就显得尤为重要。
为了揭开这个谜团，济宁医学院的刘克英、张必德等研究人员在《Annals of General Psychiatry》期刊上发表了题为 “Efficacy of atypical antipsychotics in schizophrenia patients: effects of 5 - HTR SNPs” 的论文。他们经过深入研究发现，5 - HTR 基因的 SNPs 与非典型抗精神病药物的疗效之间存在着显著的关联。不同类型的 5 - HTR 基因的特定基因型，与患者对非典型抗精神病药物的不同反应密切相关。这一发现意义重大，它为临床医生为精神分裂症患者制定个性化的治疗方案提供了重要的依据，有望让治疗更加精准、有效。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们从 PubMed、Embase、ScienceDirect 和 Web of Science 等数据库中，全面检索了探讨 5 - HTR 基因 SNPs 与非典型抗精神病药物疗效关系的英文文献。在筛选文献时，制定了严格的标准，确保纳入研究的可靠性。例如，只选取那些评估 5 - HTR 基因 SNPs 与药物疗效关系的原始数据研究，研究对象必须是精神分裂症患者，且在实验过程中，患者需口服非典型抗精神病药物，不能同时接受其他抗精神病治疗，同时，药物疗效需通过专业的评估量表进行评价。
下面，让我们一起来看看研究人员都有哪些重要的发现吧。
5 - HTR 的类型
5 - HTR 就像一个庞大的家族，根据结构和功能的差异，被分为 7 种类型，分别是 5 - HTR1、5 - HTR2、5 - HTR3、5 - HTR4、5 - HTR5、5 - HTR6 和 5 - HTR7，而且每种类型还可以进一步细分出多个亚型。其中，5 - HTR1 的遗传多样性最为丰富，有 5 个亚型；5 - HTR2 有 3 个亚型；5 - HTR3 有 5 个亚型；5 - HTR5 有 2 个亚型；而 5 - HTR4、5 - HTR6 和 5 - HTR7 目前尚未发现相关亚型。这些不同类型和亚型的 5 - HTR 在人体中各自发挥着独特的作用，共同维持着人体精神行为活动的正常运转。
非典型抗精神病药物的临床应用
非典型抗精神病药物在临床治疗中占据着重要地位，它们能够通过阻断多巴胺受体和 5 - HTR，有效缓解精神分裂症患者的阳性和阴性症状。不同的非典型抗精神病药物在作用特点和疗效上各有差异。比如，奥氮平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和鲁拉西酮等药物，与传统抗精神病药物相比，具有作用范围更广、疗效更好、安全性更高的优势。不过，针对不同地区、不同症状的患者，药物的选择也有所不同。在中国，对于首发精神分裂症患者来说，如果更关注疗效和患者耐受性，利培酮可能是更好的选择；但如果想要避免短期体重增加，阿立哌唑则更合适；要是为了预防神经系统不良反应，奥氮平会是更优的选择。在印度，对于精神分裂症患者，奥氮平在改善阴性症状方面比利培酮更有效，但利培酮存在导致高催乳素血症的风险。而氯氮平则对难治性精神分裂症有着不错的疗效，还能降低患者的自杀率。
5 - HTR 基因单核苷酸多态性与非典型抗精神病药物疗效的关系
- 5 - HTR1A：5 - HTR1A 基因的 rs6295（?1019 C/G）多态性是一个重要的研究对象。它位于基因的启动子区域，能够调节基因的转录速率。研究发现，在欧洲裔精神分裂症患者中，携带 G 基因的患者在使用鲁拉西酮治疗急性期时，症状改善程度较低；而在亚洲人群中，G 等位基因与焦虑和抑郁症状的改善相关。在中国精神分裂症患者中，携带 CC 基因型的患者使用利培酮治疗时，阴性症状改善效果更好；在西班牙白种人首发精神分裂症患者中，携带 CC 基因型的患者（大多使用利培酮或奥氮平治疗）治疗效果也更佳。由此可见，rs6295 多态性可以作为预测抗精神病药物疗效的一个有用指标。
- 5 - HTR2A：5 - HTR2A 基因有多个与药物疗效相关的多态性位点。rs6311（?1438 G/A）位于基因启动子区域上游 1438bp 处，研究表明，携带 A 等位基因的患者对非典型抗精神病药物的反应更好。比如，在中国亚洲人群中，AA 基因型的患者使用奥氮平治疗效果更佳；在英国白种人群中，AA 或 AG 基因型的患者使用氯氮平治疗效果更好。rs6313（T102C）位于基因外显子 1，虽然它不会导致氨基酸替换，但与多种抗精神病药物的疗效有关。在意大利白种人急性精神分裂症患者中，TT 基因型的患者对利培酮治疗反应更好，而 CC 基因型的患者对奥氮平治疗反应更好；在美国白种人群中，TT 和 CC 基因型的患者对奥氮平治疗都有较好反应，但利培酮治疗在 CC 基因型患者中效果更佳；在中国亚洲人群中，CC 基因型的患者对利培酮治疗反应更好；在西欧白种人群中，TT 或 TC 基因型的患者对氯氮平治疗反应更好。rs6314（C1354T/His452Tyr/H452Y）影响 5 - HTR2A 的表达，进而影响药物疗效。在意大利普利亚白种人使用奥氮平治疗的研究中，CC 基因型的患者疗效更好；在英国白种人使用氯氮平治疗的研究中，CT 或 CC 基因型的患者疗效更佳。综合来看，携带 C 等位基因的患者对非典型抗精神病药物的反应更好。
- 5 - HTR2C：5 - HTR2C 基因的 rs3813929（?759 C/T）和 rs518147（?697G/C）等多态性与精神分裂症相关。在中国汉族首发精神分裂症患者中，使用利培酮或氯丙嗪治疗时，携带 T 等位基因的患者对抗精神病药物反应较差，尤其是男性患者；而使用氯氮平治疗时，CC 基因型的患者疗效更好。在中国大陆汉族女性患者使用利培酮治疗时，rs518147、rs1023574 和 rs9698290 这三个多态性位点与疗效显著相关，CC 基因型的 rs518147 和 rs1023574 患者疗效更好，TT 基因型的 rs9698290 患者疗效更好。
- 5 - HTR3A：5 - HTR3A 基因的 rs1062613（C178T/Pro16Ser）位于 5’ - UTR 区域，可能影响基因表达。在印度难治性精神分裂症患者使用氯氮平治疗时，TT 或 TC 基因型的患者疗效更好；在德国白种人患者中，使用利培酮、奥氮平或其他非典型抗精神病药物治疗时，TT 或 TC 基因型的患者疗效也更佳。不过，也有研究表明，在白种人患者中，CC 基因型的患者使用氯氮平治疗效果更好。rs2276302 位点在印度治疗抵抗性精神分裂症患者使用氯氮平治疗时，GG 或 AG 基因型的患者疗效更好；而在白种人患者中，AA 基因型的患者疗效更好。这两个位点的多态性与氯氮平治疗疗效存在显著的基因型关联，但不同研究的药效学分析结果存在差异。
- 5 - HTR6 和 5 - HTR7：在 5 - HTR6 基因的 rs6699866 多态性研究中，中国汉族精神分裂症患者中，AA 或 AT 基因型的患者使用利培酮治疗反应更好，阳性症状改善更明显。在 rs1805054（C267T）多态性研究中，中国台湾汉族患者和中国汉族急性精神分裂症患者中，TT 基因型的患者使用利培酮治疗疗效更好。而对于 5 - HTR7 基因，在日本患者使用哌罗匹隆或阿立哌唑治疗以及中国患者使用利培酮治疗的研究中，均未发现其多态性与抗精神病药物疗效相关。这表明 5 - HTR7 多态性可能不是预测非典型抗精神病药物疗效的可靠遗传标记。
综合上述研究结果，研究人员发现 5 - HTR 基因的 SNPs 与非典型抗精神病药物的疗效之间确实存在着密切的联系。不同种族人群中，不同药物针对 5 - HTR 基因不同位点的有效基因型存在差异。不过，目前的研究也存在一些局限性。比如，不同研究结果存在差异，这可能是因为精神疾病病因复杂，药物疗效评估可能涉及未知的遗传异质性，即使在同一基因型组内也可能存在差异。而且，部分研究样本量较小、观察期较短，影响了分析结果的可靠性，多态性位点的位置也可能对研究结果产生影响。此外，非典型抗精神病药物在临床使用中会产生副作用，虽然某些 5 - HTR 多态性位点与副作用有关，但研究结果存在矛盾。例如，5 - HTR2C 基因的 rs3813929 多态性位点的 T 等位基因，在一些研究中显示能预防使用奥氮平、利培酮和氯氮平等非典型抗精神病药物患者的体重增加，而 C 等位基因与抗精神病药物诱导的体重增加有关；但在另一些研究中，却未发现该多态性与体重增加或代谢综合征存在显著关联。
尽管如此，这项研究仍然具有重要的意义。它让我们更加深入地了解了 5 - HTR 基因 SNPs 与非典型抗精神病药物疗效之间的关系，为临床医生根据患者的基因特征选择更合适的药物、制定个性化治疗方案提供了理论依据。未来，还需要进一步扩大研究对象的样本量，延长观察期，制定更科学的药物反应分型标准，扩大遗传变异检测范围，进行更复杂的基因型组分析，以确保研究结果的可靠性，为精神分裂症的治疗带来更多的突破和希望。
