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为解决 FTLD 中自噬 / 线粒体自噬作用不明的问题，捷克研究人员开展 FTLD 患者生物流体中线粒体自噬生物标志物研究。结果发现 FTLD 与 AD 的生物标志物存在差异。这为了解疾病机制、开发针对性疗法提供依据，推荐科研读者阅读。
在神经科学的神秘世界里，阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTLD）这两种 neurodegenerative 疾病，一直是科学家们重点研究的对象。我们都知道，细胞就像一个个精密的小工厂，而线粒体则是细胞的 “能量站”，为细胞的各种活动提供能量。在细胞的正常运转中，有一种神奇的过程 —— 线粒体自噬（mitophagy），它就像是细胞里的 “清洁小卫士”，专门清理受损和衰老的线粒体，对维持细胞的稳定和健康起着至关重要的作用。
在 AD 的研究中，科学家们已经取得了一些重要发现。之前的研究表明，线粒体自噬在 AD 的发病过程中起着关键作用，其功能下降与 AD 的发生发展密切相关。而且，通过对人体的研究发现，在 AD 的不同阶段，线粒体自噬的生物标志物会发生变化，比如脑脊液和血清中的 PTEN 诱导激酶 1（PINK1）和血清中的 BCL2 / 腺病毒 E1B 19 kDa 蛋白相互作用蛋白 3 样（BNIP3L）水平升高，而血清中的转录因子 EB（TFEB）水平降低，这些变化都暗示着 AD 患者的自噬 - 溶酶体降解过程出现了问题。
然而，对于 FTLD 这个 “神秘的家伙”，线粒体自噬在其中扮演的角色却一直扑朔迷离。FTLD 是一种临床和神经病理都非常复杂多样的疾病，它主要影响大脑的额叶和颞叶。在临床上，FTLD 患者要么表现出行为上的异常变化，比如性格突然改变、行为举止怪异等；要么出现语言功能障碍，像说话变得困难、理解能力下降等。研究发现，大约 95% 的 FTLD 病例是由 tau 蛋白和 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP - 43）的异常病理变化引起的。虽然在动物模型和细胞培养的研究中发现，与 FTLD 相关的基因突变，如 MAPT、GRN 和 C9orf72 等，会影响线粒体自噬的不同阶段，但在人体组织和生物流体中的研究却非常稀少，而且结果也不尽相同。有的研究发现 FTLD 患者大脑中 TFEB 和其他溶酶体生物发生蛋白的表达升高，而有的研究则观察到 FTLD 患者外周血单个核细胞中与溶酶体相关的基因表达下调。这些相互矛盾的结果，让 FTLD 中线粒体自噬的研究陷入了迷雾之中。
面对这些未知，来自捷克的研究人员决心揭开 FTLD 中线粒体自噬的神秘面纱。他们在《Acta Neuropathologica Communications》期刊上发表了一篇名为 “Altered cerebrospinal fluid and serum mitophagy biomarkers in frontotemporal lobar degeneration” 的论文。经过深入研究，他们得出了重要结论：FTLD 和 AD 在脑脊液和血清中的线粒体自噬生物标志物存在明显差异，这表明这两种疾病可能通过不同的途径影响细胞的废物处理系统。这一发现为深入了解 FTLD 和 AD 的发病机制提供了新的线索，也为未来开发针对这两种疾病的精准治疗策略带来了新的希望。
那么，这些研究人员是如何开展这项研究的呢？他们主要运用了以下几种关键技术方法：首先，精心挑选了 308 名符合特定生物标志物标准的参与者，这些参与者来自不同的群体，包括 FTLD 患者（分为 FTLD 痴呆和 FTLD - MCI 阶段）、AD 患者（分为 AD 痴呆和 AD - MCI 阶段）以及认知未受损（CU）的对照组。通过详细的临床评估，包括认知能力测试、血液检查、脑部磁共振成像（MRI）以及脑脊液和血液样本的采集与分析，获取了丰富的数据。其次，采用免疫分析方法，对脑脊液和血清中的各种生物标志物进行定量检测，以确定其含量变化。最后，运用统计学分析方法，对收集到的数据进行深入分析，从而找出不同组之间的差异和相关性。
接下来，让我们看看这项研究的具体结果。
1. 不同疾病组脑脊液和血清中线粒体自噬蛋白的变化
研究人员利用商业酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒，对不同疾病组的脑脊液和血清进行检测。结果发现，在脑脊液中，PINK1 和 ULK1 可以被检测到，而 BNIP3L 和 TFEB 则未被检测到，这可能是因为脑脊液中这些抗原的浓度低于检测水平。在血清中，PINK1、ULK1、BNIP3L 和 TFEB 都能被检测到。具体来看，FTLD 痴呆患者脑脊液中的 PINK1 水平显著低于 AD 痴呆和 AD - MCI 患者，FTLD - MCI 患者的脑脊液 PINK1 水平也低于 AD 痴呆和 AD - MCI 患者，而且 AD 痴呆患者脑脊液中的 PINK1 水平高于 AD - MCI 患者和对照组。血清中的 PINK1 水平也呈现类似趋势，FTLD 痴呆患者低于 AD 痴呆患者，AD 痴呆患者高于 AD - MCI 患者。对于 ULK1，FTLD - MCI 患者脑脊液中的 ULK1 水平高于 AD 痴呆和 AD - MCI 患者，AD - MCI 患者的脑脊液 ULK1 水平低于 CU 对照组。血清中的 ULK1 水平，FTLD 痴呆患者高于 AD - MCI 患者和 CU 对照组。血清中的 BNIP3L 水平，AD 痴呆患者高于 AD - MCI 患者，但 FTLD 各亚组之间没有差异。而血清 TFEB 水平在 FTLD 痴呆患者中显著高于 AD 痴呆、AD - MCI 患者和 CU 对照组，FTLD - MCI 患者的血清 TFEB 水平也高于 AD 痴呆患者。
2. FTLD 临床亚型脑脊液和血清中线粒体自噬蛋白的变化
为了探究不同 FTLD 临床亚型是否会导致研究组之间线粒体自噬生物标志物的差异，研究人员对行为变异型额颞叶痴呆（bvFTLD）、语义变异型原发性进行性失语（svPPA）、非流利变异型原发性进行性失语（nvPPA）和 CU 对照组的线粒体自噬生物标志物水平进行了比较。结果发现，CSF PINK1 水平在 FTLD 各亚型之间存在差异，其中 bvFTD 患者的 CSF PINK1 水平低于 CU 对照组，且与 svPPA 患者相比几乎达到显著差异。血清 PINK1、CSF ULK1、血清 ULK1 和血清 BNIP3L 水平在 FTLD 各临床亚型与 CU 个体之间均未显示出差异。而血清 TFEB 水平在 FTLD 各亚型之间存在差异，nvPPA 患者的血清 TFEB 水平高于 CU 对照组。
3. 根据 ATN 谱的脑脊液和血清中线粒体自噬蛋白的变化
研究人员还根据淀粉样蛋白 β（A）、磷酸化 tau 蛋白 181（T）和总 tau 蛋白（N）的生物标志物阳性（+）或阴性（-）状态，将 FTLD 和 AD 患者分为六个 ATN 谱，来评估线粒体自噬生物标志物的变化是否受生物标志物谱和生物标志物负荷严重程度的影响。结果显示，在脑脊液中，PINK1 和 ULK1 水平在不同 ATN 谱组之间存在显著差异。A - T - N - 组的 CSF PINK1 水平最低，与其他组差异显著；A - T + N + 组的 CSF ULK1 水平最高，与多个组差异显著。血清 TFEB 水平在不同 ATN 谱组之间也存在差异，A - T - N - 组的血清 TFEB 水平显著高于 A + T - N - 组和 A + T + N + 组。而血清 PINK1、血清 ULK1 和血清 BNIP3L 水平在不同 ATN 谱组之间没有显著差异。
4. 线粒体自噬标志物与其他指标的相关性
在 FTLD 和 CU 个体中，研究人员评估了线粒体自噬生物标志物（PINK1、ULK1、BNIP3L 和 TFEB）与 tau 蛋白和神经退行性变的生物标志物（P - tau181、T - tau、神经丝轻链 NfL）之间的关联。结果发现，脑脊液 PINK1 和 ULK1 水平与 P - tau181、T - tau 水平呈中度正相关，但血清中的线粒体自噬生物标志物与 NfL 或 tau 生物标志物没有显著相关性。在评估线粒体自噬与生物标志物病理严重程度的关系时，发现脑脊液 PINK1 和 ULK1 水平与更高级别的生物标志物病理相关，血清 BNIP3L 水平与较低级别的生物标志物病理呈弱负相关。在探究线粒体自噬变化是否反映 FTLD 个体认知能力下降时，发现血清 TFEB 水平与全球认知功能（MMSE）呈负相关，血清 ULK1 水平与注意力和工作记忆领域得分呈弱负相关，其他线粒体自噬生物标志物与认知综合得分没有显著关联。此外，在 FTLD 和 AD 组中，都发现脑脊液 PINK1 与脑脊液 ULK1 水平、血清 PINK1 与血清 ULK1 水平呈正相关，但脑脊液和血清中的 PINK1、ULK1 水平之间没有相关性。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义重大。研究人员通过对 FTLD 和 AD 患者不同临床阶段的线粒体自噬生物标志物进行评估，发现了两者之间存在明显差异。PINK1 作为线粒体自噬的激活剂，在 FTLD 患者的脑脊液和血清中水平显著低于 AD 患者，但与 CU 对照组相比没有差异，这可能反映了 FTLD 中存在独特的线粒体自噬受损机制。ULK1 作为自噬的主要启动因子，在 FTLD - MCI 患者的脑脊液中水平升高，在 FTLD 痴呆患者的血清中水平升高，这可能是 FTLD 前驱期对自噬受损的一种代偿反应，而 AD 中自噬途径可能受到更严重的破坏。TFEB 作为溶酶体功能和自噬的主要调节因子，在 FTLD 患者的血清中水平显著高于 AD 患者和 CU 对照组，这表明 FTLD 中可能存在增强的自噬和溶酶体活性作为对神经退行性变的代偿，但这种代偿可能并不足以完全弥补潜在的自噬功能障碍。
此外，研究还发现不同 FTLD 临床亚型与 CU 个体之间，线粒体自噬生物标志物的变化在 bvFTLD 和 nvPPA 临床亚型中更为明显，这可能与它们更常与 tau 病理相关有关。根据 ATN 谱分析，发现线粒体自噬生物标志物与 tau 病理之间存在潜在联系，随着神经退行性变的进展，FTLD 和 AD 患者的线粒体自噬生物标志物谱受到类似影响，但 FTLD 患者的基线水平更高。虽然研究没有发现线粒体自噬生物标志物与 FTLD 患者特定认知领域之间广泛的关联，但血清 TFEB 水平与全球认知功能的负相关，也为进一步研究提供了方向。同时，研究还发现 PINK1 和 ULK1 在脑脊液和血清中的水平存在正相关，这表明它们可能存在潜在的协同活动。
不过，这项研究也存在一些局限性，比如缺乏神经病理学确认，部分组别的患者数量相对较少等。但这依然是首次全面研究 FTLD 患者脑脊液和血清中线粒体自噬生物标志物的重要研究。它为我们深入了解 FTLD 和 AD 的发病机制提供了关键线索，未来还需要更多更大规模、长期跟踪、有神经病理学确认以及全面基因分型的研究，来进一步验证和拓展这些发现，从而更好地理解特定神经病理亚型和基因突变在 FTLD 线粒体自噬途径中的作用，为开发针对这两种疾病的精准治疗方法奠定坚实基础。
