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为解决 IgA 肾病（IgAN）治疗难题，郑州大学第一附属医院的研究人员开展靶向释放布地奈德（TRF-budesonide）治疗 IgAN 的研究，发现其能降蛋白尿、护肾功能。推荐科研读者阅读，助您了解该领域前沿进展。
在医学的世界里，有一种疾病正悄然威胁着许多人的健康，它就是 IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）。这是一种原发性肾小球肾炎，全球每年都有不少人被它盯上。得了这种病，患者的肾小球系膜区（肾小球里的一个重要结构）会出现 IgA 沉积，进而引发血尿、蛋白尿等一系列症状。更糟糕的是，有些患者的病情会逐渐恶化，甚至发展成终末期肾病（ESRD），这意味着他们的肾脏功能严重受损，可能需要依靠透析或肾移植来维持生命。
目前，高血压、蛋白尿以及肾小球滤过率（GFR）降低，这些都是 IgAN 病情进展的危险因素。在治疗方面，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）是常用的一线治疗药物。然而，它们并不能完全阻止疾病的发展，很多患者在使用这些药物后，病情依然会恶化。对于高风险患者，有时会考虑使用糖皮质激素治疗，但高剂量的全身糖皮质激素会带来诸多副作用，像感染、高血压、体重增加、糖尿病、骨质疏松等，这让医生和患者都十分头疼。所以，寻找更有效、更安全的治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这个难题，郑州大学第一附属医院的研究人员费凡?齐、惠琴?曾、建江?张等，在《Heliyon》期刊上发表了一篇名为 “Targeted-release budesonide: A comprehensive review on its potential in IgA nephropathy” 的论文。他们发现，一种新型的靶向释放药物 —— 靶向释放布地奈德（TRF-budesonide），可能是治疗 IgAN 的新希望。这一发现为 IgAN 的治疗开辟了新的道路，有望让更多患者受益。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了文献研究法。他们全面检索了 PubMed、MEDLINE 和 Cochrane Library 这三个常用数据库，收集了与 TRF-budesonide 治疗 IgAN 相关的各种研究，包括临床试验、观察性研究和病例报告。通过对这些研究的综合分析，来评估 TRF-budesonide 治疗 IgAN 的效果。
下面来详细看看他们的研究结果：
1. IgAN 的发病机制
研究发现，IgAN 的发病与免疫复合物在肾小球系膜区的沉积密切相关。正常情况下，IgA 主要分布在黏膜表面，起着抵御抗原的作用。但在 IgAN 患者体内，IgA 出现了异常，其 O - 糖基化水平降低，形成了半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）。Gd-IgA1 会与 IgG 抗体结合，形成免疫复合物。这些复合物就像一群捣乱分子，会沉积在肾脏，激活补体途径，最终导致肾小球损伤。此外，遗传易感性、黏膜免疫反应、炎症途径、补体激活以及先天和适应性免疫等多种因素，也共同参与了 IgAN 的发病过程。而且，肠道微生物群的失调和黏膜免疫反应的异常，会破坏肠道屏障功能和免疫反应，进一步促进疾病的发展，这也凸显了肠道 - 肾脏轴在 IgAN 发病中的重要性12。
2. 布地奈德的药理特性
布地奈德是一种第二代合成糖皮质激素，它就像一个聪明的 “小卫士”，具有低全身吸收的特点。这意味着它进入人体后，不会在全身到处 “惹事生非”，而是能够精准地在指定部位发挥作用，展现出强大的局部抗炎效果。它可以减少炎症介质的产生，抑制炎症细胞的活性。研究人员利用了一种名为 TARGIT?的技术，让布地奈德能够在远端回肠特定部位释放，专门保护那些有快速疾病进展风险的原发性 IgAN 成年患者的肾功能。这种技术就像是给布地奈德装上了导航仪，让它能够准确地到达 “战场”，发挥最大的作用。而且，TARGIT?技术还能提高药物的生物利用度，保护药物不被胃酸和消化酶破坏，确保它在到达作用部位之前保持稳定345。
3. 布地奈德治疗 IgAN 的机制
TRF - 布地奈德借助 TARGIT?技术，能够将药物精准地送到远端回肠和近端结肠，这里富含派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）。派尔集合淋巴结是肠道相关淋巴组织（GALT）的重要组成部分，就像是肠道里的 “免疫小城堡”，里面有很多表达 Gd-IgA1 的黏膜 B 细胞。TRF - 布地奈德到达这里后，会发挥局部抗炎作用，抑制黏膜 B 淋巴细胞和派尔集合淋巴结的增殖，从而减少 Gd-IgA1 的产生。这样一来，炎症和免疫复合物的沉积就会减轻，对肾脏起到了保护作用。而且，进入全身循环的 TRF - 布地奈德，大部分会被细胞色素 P450 酶代谢，转化为活性较低的副产物，这使得它在发挥治疗作用的同时，全身副作用更小67。
4. 布地奈德的临床研究和治疗结果
研究人员对多个相关研究进行了综合分析。1986 年，人们首次报道了用糖皮质激素治疗 IgAN，2011 年开始使用布地奈德治疗。在一项早期的开放标签 2a 期试验中，16 名 IgAN 患者在接受了优化的 RAS 阻断或免疫抑制 / 类固醇治疗后，又接受了 TRF - 布地奈德（8mg / 天）治疗 6 个月，并随访 3 个月。结果发现，患者治疗期间尿白蛋白中位数减少了 529mg / 天，血清肌酐相对基线降低了 6% ，而且药物耐受性良好。在 NEFIGAN 这项精心设计的随机、双盲、安慰剂对照 2b 期试验中，149 名患者分别接受 16mg / 天或 8mg / 天的 Nefecon（TRF - 布地奈德的一种商品名）或安慰剂治疗 9 个月。结果显示，16mg / 天和 8mg / 天治疗组的平均尿蛋白与肌酐比值（UPCR）分别降低了 27.3% 和 21.5%，而安慰剂组却增加了 2.7% 。后续还有多项研究也表明，TRF - 布地奈德能显著降低蛋白尿，保护肾功能。基于这些良好的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）在 2021 年批准了 TRF - 布地奈德用于治疗成人原发性 IgAN，欧洲药品管理局（EMA）也在 2022 年给予了它有条件的上市许可89。
5. 布地奈德在儿童 IgAN 中的应用
在儿童 IgAN 的治疗方面，免疫抑制治疗的效果一直存在争议。因为儿童正处于生长发育阶段，长期使用类固醇会带来很多毒性风险，所以医生们在用药时都格外谨慎。目前，关于 TRF - 布地奈德在儿童中的应用研究还比较少，只有少数病例报告。比如，有研究报道了一名 8 岁男孩，患有严重的 IgAN，尽管使用了全身糖皮质激素和 ACEI/ARB 治疗，但病情仍未得到控制。后来使用 TRF - 布地奈德治疗，UPCR 大幅下降。还有一名 13 岁男孩，对多种治疗都没有反应，使用 TRF - 布地奈德后，UPCR 降低，肾功能改善，而且没有出现副作用。这些病例表明，TRF - 布地奈德在儿童 IgAN 治疗中可能有一定的效果，但还需要更多大规模、多中心的研究来确定它的最佳剂量和治疗时长1011。
6. 布地奈德与其他替代治疗的比较
与全身糖皮质激素相比，TRF - 布地奈德安全性更好，大多数不良反应轻微、非严重且可逆，而全身糖皮质激素会导致库欣综合征（Cushingoid side effects）、感染等严重不良反应。不过，布地奈德的价格可能较高，这会影响它的市场推广。与免疫抑制剂相比，免疫抑制剂中的硫唑嘌呤和环磷酰胺因缺乏疗效证据不被推荐用于 IgAN，霉酚酸酯（MMF）和羟氯喹（HCQ）虽对部分中国患者有一定疗效，但还需进一步研究证实。TRF - 布地奈德和免疫抑制剂各有优缺点，需要更多研究来比较它们的疗效和安全性。与替利妥昔单抗（Telitacicept）相比，两者都对 IgAN 有治疗潜力，TRF - 布地奈德是口服药，使用更方便，而替利妥昔单抗需要注射给药1213。
7. 布地奈德的长期疗效和安全性
目前的研究表明，TRF - 布地奈德能显著降低蛋白尿，稳定肾功能，延缓 IgAN 病情进展。它可能会引起一些不良反应，如高血压、肌肉痉挛、痤疮、体重增加等，但通常都比较轻微且可逆。在一项对 1515 名 IgAN 患者的研究中，通过分析发现了一些新的不良反应，但没有与死亡相关的不良反应。不过，不同患者对布地奈德的反应可能不同，有些患者效果很好，有些则可能需要调整剂量或更换治疗方案。在长期治疗过程中，需要定期监测患者的肾功能、血压、蛋白尿水平以及潜在的副作用，并根据情况调整治疗方案。而且，目前关于 TRF - 布地奈德停药后复发的可能性还不太清楚，需要更多长期随访研究来评估141516。
8. 布地奈德在 IgAN 中的未来展望
虽然 TRF - 布地奈德在治疗 IgAN 方面展现出了潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。比如，它的长期疗效和安全性还需要深入探索，目前的研究大多集中在短期效果，长期使用对肾脏的影响还不明确，包括肾保护作用的持久性、长期使用可能出现的副作用以及停药后的复发风险等。另外，TRF - 布地奈德与其他药物联合使用的策略也有待研究，它能否与 MMF 或 ACEI/ARBs 等药物联合，以达到更好的治疗效果，还需要通过更多随机对照试验来验证。同时，评估 TRF - 布地奈德在不同种族群体中的疗效也很重要，不同种族的患者对药物的反应可能存在差异，这也是未来研究的一个关键方向17。
总的来说，目前血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）仍是 IgAN 的一线标准治疗药物。但近年来，TRF - 布地奈德作为一种新型治疗药物，受到了越来越多的关注。它通过靶向肠道相关淋巴组织（GALT），减少 Gd-IgA1 的产生，从疾病的核心病理机制进行干预，与传统治疗方法截然不同。大量研究表明，TRF - 布地奈德不仅能显著降低蛋白尿，还能持续保护肾功能，而且安全性良好，与全身糖皮质激素相比，大大减少了感染风险、代谢紊乱和骨质疏松等全身副作用1819。
然而，TRF - 布地奈德在临床应用中还面临一些挑战。目前接受其治疗的患者数量有限，而且缺乏高质量的长期安全性和有效性数据。尽管短期和中期研究显示出了良好的疗效，但它对长期结局（如终末期肾病）的影响还需要进一步验证。
不过，随着研究的不断深入，未来有望开展更多设计严谨的随机对照试验，全面评估 TRF - 布地奈德的效果。通过循证医学研究的积累和长期随访数据的完善，TRF - 布地奈德有望在 IgAN 的治疗中发挥更重要的作用，为患者提供更个性化、更精准的治疗方案，让患者看到更多康复的希望。
