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为探究 CUL4B 突变相关癫痫的发病机制，研究人员开展神经系统中 Cul4b 基因敲除小鼠等相关研究。结果发现 CUL4B 缺失影响 GAT1 及 GABA 传递，噻加宾可缓解癫痫。该研究揭示发病机制并找到药物靶点，值得一读。
摘要
Cullin 4B（CUL4B）是 CUL4B - RING E3 泛素连接酶（CRL4B）复合物中的支架蛋白。人类 CUL4B 基因的功能缺失突变会导致 X 连锁综合征型智力障碍（XLID）。除智力障碍外，CUL4B 突变的患者还会出现癫痫症状。迄今为止，CUL4B 突变相关癫痫的发病机制尚未阐明。在此，我们发现神经系统中缺失 Cul4b 的雄性小鼠，对戊四氮（PTZ）和海人酸（KA）诱导的癫痫更敏感，并且在没有任何化学诱导剂的情况下会出现自发性癫痫。我们确定 CRL4B 复合物是一种靶向 γ- 氨基丁酸转运体 1（GAT1）的 E3 泛素连接酶。雄性小鼠中 CUL4B 的缺失会导致 GAT1 积累和 γ- 氨基丁酸（GABA）重摄取增加，进而损害 GABA 介导的抑制性突触传递。用 GAT1 抑制剂噻加宾治疗 CUL4B 缺陷型小鼠，可有效逆转其对化学诱导癫痫的高敏感性，并减轻无化学诱导剂情况下的自发性癫痫症状。我们进一步在由 CUL4B 功能缺失突变患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的神经元和星形胶质细胞中，证实了 CUL4B 在调节 GAT1 水平和 GABA 摄取方面的作用。我们的研究揭示了癫痫发病机制的一种新机制，并确定了一个有前景的药物靶点，用于治疗 CUL4B 突变相关的癫痫。
