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为解决 EZH2 抑制剂在黑色素瘤治疗中的疗效问题，约翰霍普金斯医院研究人员开展针对携带 EZH2 突变黑色素瘤患者的研究。结果发现携带 EZH2 A692V 突变的儿科患者用 tazemetostat 辅助治疗可延长无复发生存期，极具研究价值，推荐阅读。
在癌症研究的领域中，有一个神秘的 “小怪兽”，它叫 EZH2（增强子 zeste 同源物 2），别看它名字有点拗口，作用可不小呢！EZH2 是一种重要的表观遗传调节因子，主要负责给组蛋白 H3 的赖氨酸 27 位点（H3K27）加上甲基，让基因的 “开关” 发生变化。正常情况下，它的工作能帮助细胞维持正常的生长和发育秩序。可一旦这个 “小怪兽” 失控，就会在癌症的舞台上兴风作浪。
在许多癌症中，EZH2 不是发生突变，就是过度表达。就拿黑色素瘤来说，当 EZH2 过度表达时，它会让一些肿瘤抑制基因上的 H3K27 过度甲基化（就好像给这些基因贴上了 “禁止通行” 的标签 ），使得这些基因无法正常发挥作用，从而促进肿瘤的生长、转移，让病情变得更加严重。
针对 EZH2 这个 “小怪兽”，科学家们研发出了 EZH2 抑制剂，比如 tazemetostat（他泽司他）。这个 tazemetostat 已经在治疗滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤方面取得了成功，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。但让人困惑的是，在大多数实体瘤，尤其是儿科肿瘤患者中，tazemetostat 的效果却不尽如人意。而且，在黑色素瘤的治疗上，虽然临床前研究表明 EZH2 靶向疗法可能有效，但一直没有临床试验能证实 tazemetostat 在黑色素瘤患者中的疗效。这就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝光亮，却不知道该怎么走向光明。所以，为了找到治疗黑色素瘤的新方法，科学家们急需弄清楚 EZH2 抑制剂对黑色素瘤到底有没有用，在哪些情况下有用。
为了解开这个谜团，约翰霍普金斯医院的研究人员进行了深入研究，并在《npj Precision Oncology》期刊上发表了一篇名为《Prolonged relapse - free survival with tazemetostat in a pediatric patient with multiply relapsed melanoma harboring an EZH2 A692V mutation》的论文。研究发现，一名携带 EZH2 A692V 错义突变的儿科复发性黑色素瘤患者，在接受 tazemetostat 辅助治疗后，实现了较长时间的无复发生存。这一结果就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为黑色素瘤的治疗带来了新的希望，表明 EZH2 抑制剂在黑色素瘤治疗上可能有着巨大的潜力，尤其是对于携带特定 EZH2 突变的患者。
研究人员在开展这项研究时，主要用到了两个关键技术方法。首先是回顾性病历审查，研究人员仔细查阅了患者的病历，收集了与患者病情相关的各种临床数据。其次是下一代测序（Next generation sequencing，NGS）技术，通过对患者肿瘤组织进行检测，分析肿瘤细胞的基因变化情况，从而找出基因突变的线索 。
下面咱们来详细看看研究结果。
病例介绍
故事的主人公是一位 10 岁的小女孩，原本健康活泼的她，却被黑色素瘤这个 “恶魔” 缠上了。10 个月前，小女孩感觉左耳疼痛，还伴有流脓和听力下降的症状。当地医院检查发现她左耳外耳道周围有个 “脓肿样病变”，经过引流和抗生素治疗，病情却没有好转，病变还在不断长大。后来做了 CT 扫描，发现是个肿块堵住了外耳道。无奈之下，小女孩接受了肿瘤减灭手术，术后病理确诊为黑色素瘤，而且是 BRAF 野生型（BRAF 基因没有发生突变 ）。
手术之后，小女孩并没有摆脱病魔的纠缠。3 个月后，她的左耳外耳道又出现了出血和肿块凸起的情况，MRI 检查显示肿瘤复发了。于是，小女孩被转诊到了约翰霍普金斯医院。在医院里，医生们对她进行了全面的检查，发现肿瘤已经长大了，而且颈部淋巴结也出现了异常。为了进一步了解肿瘤的情况，医生们对她原来的肿瘤组织进行了下一代测序（NGS），结果发现了一些基因变化，比如 PTEN 基因外显子 3 纯合缺失，6 号染色体长臂缺失，还有一些已知的致病性变异和意义不明的变异（VUS） 。
随后，小女孩接受了一系列治疗。先是进行了手术，切除了肿瘤、左耳和颈部的淋巴结。术后，按照黑色素瘤的标准治疗方案，她接受了为期一年的 nivolumab（纳武单抗）辅助治疗。可没想到，一年后 MRI 检查发现肿瘤再次复发，这次肿瘤长到了左中颅窝底，还侵犯了周围的骨头和关节。
医生们没有放弃，又给小女孩使用了 ipilimumab 和 nivolumab 进行新辅助治疗，但肿瘤却还在长大。没办法，只能再次手术切除肿瘤。这次手术后，对肿瘤组织进行 NGS 检测，发现了一个重要线索 ——EZH2 基因出现了错义突变（c.2075 C>T，p.A692V ）。
此时，小女孩的病情十分危急，未来复发的风险极高，急需进行辅助系统性治疗。但由于之前使用免疫检查点抑制剂（ICIs）导致了 4 级肝炎，她不能再继续使用免疫治疗了，传统的细胞毒性化疗对复发性黑色素瘤效果又不好，而且也没有找到适合使用靶向治疗的基因突变。就在大家一筹莫展的时候，医生们发现小女孩的肿瘤存在 EZH2 A692V 突变，经过讨论和慎重考虑，决定尝试使用 tazemetostat 进行治疗。
tazemetostat 开始治疗 3 个月后，小女孩完成了放射治疗，随后按照推荐剂量开始服用 tazemetostat。在治疗期间，小女孩的身体状况还不错，偶尔会有点恶心和轻微的下肢肌肉疼痛，但都不严重。经过 24 个月（26 个周期）的治疗，每次检查都没有发现肿瘤复发的迹象。在停止治疗后的 14 个月里，小女孩也一直没有复发。虽然最后肿瘤还是再次复发了，但从最后一次手术和放疗后计算，小女孩的无复发生存期长达 3 年 7 个月，其中使用 tazemetostat 治疗的时间就有 2 年。
讨论
这个病例十分特殊，小女孩携带的 EZH2 A692V 错义突变，在滤泡性淋巴瘤中比较常见，没想到在黑色素瘤患者身上也出现了。而且，她在使用 tazemetostat 辅助治疗后，实现了较长时间的无复发生存。这可是一个重大发现！以前，EZH2 靶向疗法虽然在某些癌症治疗上取得了成功，但在黑色素瘤治疗方面却一直没有突破。这次的病例就像是一把钥匙，为黑色素瘤的治疗打开了一扇新的大门。
EZH2 在癌症的发生发展过程中扮演着重要角色。它作为组蛋白甲基转移酶多梳抑制复合物 2（PRC2）的催化亚基，能够催化 H3K27 的三甲基化，让肿瘤抑制基因沉默，促进癌症的恶化。在很多癌症中都能发现 EZH2 的突变，黑色素瘤也不例外，大约 6 - 7% 的黑色素瘤病例存在 EZH2 突变。这些突变会导致肿瘤细胞的生长、转移不受控制，患者的预后也更差。
tazemetostat 作为一种 EZH2 抑制剂，虽然在一些临床试验中对实体瘤的客观缓解率（ORR）不高，但有不少患者在使用后病情能够稳定 6 个月以上。这就说明，tazemetostat 可能在 EZH2 突变的实体瘤治疗中，特别是与其他疗法联合使用，或者用于维持治疗防止疾病复发方面，有着重要的作用。
不过，这个病例也存在一些局限性。比如，在开始使用 tazemetostat 治疗时，小女孩已经没有可测量的疾病了；而且她之前还接受过其他治疗，像新辅助免疫治疗和辅助放疗，这些都可能会影响对 tazemetostat 治疗效果的判断。但即便如此，小女孩在接受 tazemetostat 治疗后，无复发生存期明显延长，这一结果依然非常令人振奋。
总的来说，这篇论文的研究结果意义重大。它首次报道了 tazemetostat 治疗携带 EZH2 A692V 突变黑色素瘤患者的病例，为黑色素瘤的治疗提供了新的思路和方向。虽然目前还不能完全确定 tazemetostat 在黑色素瘤治疗中的最佳使用方式，但它已经展现出了潜在的临床应用价值。未来，还需要更多的研究来确定哪些 EZH2 或 SMARCB1 的改变对 EZH2 靶向疗法的反应最有预测性，以及这些药物在 EZH2 突变黑色素瘤中的最佳给药顺序。相信在科学家们的不断努力下，黑色素瘤的治疗一定会取得更大的突破，让更多患者受益。
