探讨LKB1在肿瘤抑制和促进中的双重作用

　　

丝氨酸-苏氨酸激酶11 （STK11）和肝激酶B1 （LKB1）突变与Peutz-Jeghers综合征（PJS）的疾病进展相关，PJS可发展为癌症。先前的研究表明，在动物模型中，LKB1失活诱导肿瘤形成，而其过表达降低微血管密度、肿瘤负荷和细胞增殖，标志着LKB1是肿瘤抑制因子。然而，其他研究结果表明，LKB1通过激活ROS清除、DNA修复机制和自噬来促进肿瘤发生，突出了其在肿瘤生物学中的矛盾作用。

这篇由加拿大西部大学和Mary & John Knight卵巢癌转化研究中心的研究人员发表在《Genes & Diseases》杂志上的综述探讨了LKB1信号的肿瘤抑制和肿瘤促进功能，并提供了调控其活性的生化过程和靶向LKB1信号的治疗相关性的见解。

LKB1的体细胞突变以及结构变异、扩增和缺失已在各种癌症类型中被发现，并且LKB1突变已被证明与其他突变一致并协同作用。此外，LKB1突变作为影响治疗方案的预后生物标志物。LKB1底物，包括AMPK、ARKs、MARKs、SIKs、NUAKs和SNRKs，调节LKB1的肿瘤抑制或促进功能。根据下游通路的不同，LKB1-AMPK和LKB1-ARK信号通路可以增强或抑制lkb1介导的肿瘤进展。LKB1启动子的高甲基化与肿瘤发生有关，而LKB1基因的基因组改变，如缺失、重排和剪接，可以产生截断的蛋白质。

LKB1的催化活性依赖于伪激酶STRAD和MO25，这些蛋白的突变被证明会破坏LKB1-STRAD-MO25的活性。LKB1-STRAD-MO25通过以下途径促进肿瘤发生：1)提高NADPH水平，保护癌细胞免受ROS介导的损伤；2)增强自噬，导致化疗耐药、上皮-间质转化（EMT）和侵袭。激活LKB1-AMPK-mTOR通路可以保护肿瘤细胞免受anoikis（一种细胞死亡形式）的影响。破坏LKB1活性可以通过阻断LKB1激酶活性、核质穿梭和STRAD结合来实现。AMPK激动剂，如二甲双胍和AICAR，代表了针对LKB1-AMPK信号传导的可能的治疗干预措施。厄洛替尼、二甲双胍、贝伐单抗、PARP抑制剂、ERK抑制剂和双胍类药物在LKB-1缺陷细胞中发挥细胞毒性作用。

作者最后强调有必要探索LKB1的特定环境作用及其调控，特别是考虑到其在癌症中的矛盾功能。这些发现为靶向LKB1治疗癌症提供了理论依据，并强调了开发能够选择性拮抗LKB1的LKB1特异性抑制剂的重要性。