单细胞视角下解析放射性皮肤损伤的关键细胞与分子机制：为防治带来新曙光

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【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Experimental Hematology & Oncology 9.4

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　　为探究放射性皮肤损伤（RISI）的发病机制，山东大学癌症中心等机构研究人员开展单细胞 RNA 测序研究，发现关键细胞及相互作用机制，为临床防治提供理论依据。

　　放射性皮肤损伤（Radiation-induced skin injury，RISI）是癌症患者在接受放射治疗（Radiotherapy，RT）时常见的并发症，就像一个隐藏在治疗过程中的 “捣蛋鬼”，严重影响患者的生活质量。想象一下，患者本就承受着癌症的折磨，在接受放疗时，皮肤却出现了各种状况，从轻微的红斑到严重的湿性脱皮、溃疡，这不仅让患者身体痛苦，还可能导致治疗中断，后续治疗也无法顺利进行。

目前，虽然放疗技术不断进步，如调强放射治疗（IMRT）改善了剂量分布，但对于放射性皮炎的炎症机制和发病触发因素，我们的了解还十分有限。这就好比在黑暗中摸索，没有清晰的方向，导致难以找到有效的方法来减轻这些副作用。而且，目前还没有一个被普遍接受的治疗放射性损伤的标准。

为了攻克这些难题，山东大学癌症中心、山东第一医科大学和山东省医学科学院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们通过对小鼠皮肤样本进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等一系列实验，为我们揭示了 RISI 背后的神秘面纱。该研究成果对于深入理解 RISI 的发病机制、开发新的治疗策略具有重要意义，有望为患者带来新的希望。目前该研究成果已发表于相关专业期刊。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们选取了 18 只雌性 C57BL/6 小鼠，对其右背部进行单次 20 Gy 的放疗，构建了小鼠放射性皮肤损伤模型。然后在放疗后第 7 天和第 30 天收集小鼠皮肤样本，同时设置未放疗的样本作为对照。利用 scRNA-seq 技术对样本进行分析，研究细胞的转录组变化；运用 Cellchat、SCP、ssGSEA 等分析方法，深入探究细胞类型和相关机制；还通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、多重免疫荧光染色等实验对研究结果进行验证。

研究人员通过严谨的实验设计和数据分析，取得了一系列重要研究成果：

ScRNA-seq 分析阐明放射性皮炎的细胞组成：对小鼠皮肤样本进行 scRNA-seq，经质量控制后得到 71,412 个细胞，鉴定出 32 个不同的细胞簇，进一步分为 10 种主要细胞类型。细胞组成分析发现，放疗后第 7 天角质形成细胞（KCs）和 T 细胞比例增加，到第 30 天进一步上升，提示这些细胞在 RISI 中可能发挥致病作用。
具有激活 BMP 的增殖期角质形成细胞在 RISI 伤口愈合和纤维化中的作用：放疗后 KCs 比例显著变化，研究其亚群发现，增殖期 KCs 的 BMP 信号通路富集，可激活 Wnt 和 SMAD 通路，参与伤口愈合和纤维化过程。同时，发现一种新的 KCs 亚群 KC3，在放射性皮炎进展过程中其比例变化明显，且与细胞周期和细胞外基质（ECM）相关信号通路有关。
鉴定出在 RISI 中具有免疫细胞招募能力的终末分化分泌乳头成纤维细胞：分析成纤维细胞（Fibs）发现，放疗影响其数量和基因表达。Fibs 可分为 8 个亚群，其中分泌乳头成纤维细胞（Secretory-papillary Fibs）不仅参与 ECM 重组和纤维化，还具有显著的免疫激活功能，能招募免疫细胞，在 RISI 的炎症反应中发挥重要作用。
Fibs 和 KCs 亚群相互作用通过上皮 - 间质转化（EMT）在修复中的潜在作用：Fibs 和 KCs 在放射性皮炎进展中变化显著，通过多种分析发现，增殖性 Fibs 与发育性 KCs 存在密切相互作用，增殖性 Fibs 可通过分泌多种配体促进发育性 KCs 发生 EMT，进而影响伤口愈合和纤维化。
促炎性淋巴管内皮细胞在 RISI 发病机制中调节白细胞迁移的作用：放疗对血管内皮细胞（ECs）影响明显，导致其数量减少且基因表达改变。ECs 可分为 10 个亚群，其中淋巴管 ECs 在 RISI 中表现出更强的促炎特性，通过促进白细胞迁移和炎症反应，参与 RISI 的发病过程。
放射性皮炎中活化免疫细胞亚群的功能相似性和异质性：研究 T 细胞和髓系细胞这两种主要免疫细胞亚群发现，放疗后 T 细胞中 Tex、Th1-like、Th17 和 Trm2 细胞增加，它们表达多种炎症相关分子和通路，参与免疫失衡。髓系细胞包括多种亚型，如增殖性髓系细胞（PMs）增殖活跃且炎症通路激活，朗格汉斯细胞（LCs）功能发生改变，巨噬细胞不同亚型在炎症和伤口愈合中发挥不同作用。
RISI 中 KCs、Fibs 和 ECs 亚群与免疫细胞之间调控网络的形成：随着放射性皮炎的进展，增殖期 KCs、分泌乳头 Fibs、淋巴管 ECs 与免疫细胞之间的配体 - 受体对相互作用增强。多种信号通路如 Wnt、BMP、ANGPTL 等在不同细胞亚群与免疫细胞的相互作用中发生变化，这些变化影响着白细胞招募和炎症反应，参与 RISI 的发病机制。

在研究结论和讨论部分，研究人员全面且深入地对放射性皮肤损伤进行了阐述。通过对多种细胞亚型的深入分析，揭示了它们在 RISI 中的复杂作用机制。研究发现，增殖期角质形成细胞、分泌乳头成纤维细胞和淋巴管内皮细胞在 RISI 的发生发展中起着关键作用，它们通过激活炎症相关通路、分泌趋化因子、调节免疫细胞等多种方式，影响着 RISI 的进程。这一研究成果为深入理解 RISI 的发病机制提供了重要依据，为未来开发针对 RISI 的临床预防和治疗策略指明了方向，例如可以针对这些关键细胞和信号通路开发靶向治疗药物，有望减轻患者的痛苦。

不过，该研究也存在一定的局限性。研究仅针对接受 X 射线辐射的小鼠进行，未涉及质子或重离子辐射的情况；皮肤细胞的分离和处理可能存在细胞回收偏差；小鼠模型的结论还需在人体样本或细胞中进一步验证；研究未涵盖皮下组织，也未充分考虑不同辐射类型和剂量对皮肤各层的影响。尽管如此，这项研究仍然为该领域的研究开辟了新的道路，未来研究可针对这些不足展开进一步探索，推动对 RISI 的认识和防治取得更大进展。

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