Lenvatinib 联合 Pembrolizumab 出血风险大揭秘：真实世界研究带来新认知
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时间：2025年02月26日
来源：BMC Pharmacology and Toxicology 2.8
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为探究 Lenvatinib 与 Pembrolizumab 联合用药的出血风险，相关研究人员分析 FAERS 数据库，发现联合用药出血风险有差异，为临床用药提供参考。
在癌症治疗领域，免疫治疗和靶向治疗的联合方案正逐渐成为研究热点。近年来，抗血管内皮生长因子（VEGF）方案与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗多种实体瘤展现出协同效应，其中 Lenvatinib（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）与 Pembrolizumab（一种抗 PD - 1 单克隆抗体）的联合治疗在肝癌、晚期甲状腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中展现出临床潜力。然而，随着这一联合治疗方案的广泛应用，其安全性问题也备受关注，尤其是潜在的出血风险。
此前的研究虽然证实了联合治疗的有效性，但对于其出血风险的评估尚不全面。一方面，临床前研究提示，Lenvatinib 抑制 VEGFRs 可能导致内皮功能障碍和血管通透性增加，从而增加出血风险；另一方面，Pembrolizumab 虽不直接导致出血，但免疫刺激可能会加重联合用药时的血管毒性。然而，在真实世界中，这一联合治疗方案的出血安全性特征仍缺乏全面报告。为了解决这一问题，满足临床合理安全用药的需求，研究人员开展了此项研究。
该研究由 [作者未提及具体第一作者单位] 的研究人员进行。研究成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》期刊上。此项研究为临床医生合理使用 Lenvatinib 和 Pembrolizumab 联合治疗提供了重要的参考依据，有助于优化治疗方案，提高患者的治疗安全性和临床结局。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库进行回顾性药物警戒研究。该数据库包含大量来自医疗专业人员、制药商、消费者和患者自愿提交的安全报告。研究人员通过检索 Lenvatinib 和 Pembrolizumab 的相关通用名和品牌名，筛选出 38,416,055 份报告，并经过去重和筛选，最终确定了用于分析的出血相关不良事件（ADEs）数据。其次，运用比例失衡分析方法，通过计算报告比值比（ROR）和信息成分（IC）来挖掘出血信号。此外，采用加法模型和乘法模型评估药物相互作用信号（DDIs） ，以探究联合治疗与单药治疗相比的出血风险差异。
下面来详细看看研究结果：
- 描述性分析：研究共分析了 38,416,055 份 ADE 报告，最终确定 Lenvatinib 单药治疗的出血事件有 1,188 例，Pembrolizumab 单药治疗的有 952 例，联合治疗的有 420 例。联合治疗组女性患者较多，报告主要来自美洲和日本。Lenvatinib 单药治疗组出血相关 ADEs 导致死亡、危及生命等严重后果的比例为 87.21%，Pembrolizumab 单药治疗组为 47.16%，联合治疗组为 84.29%。从时间趋势来看，Lenvatinib 单药治疗组出血相关 ADEs 占比在 2015 - 2019 年呈上升趋势，之后略有下降；Pembrolizumab 单药治疗组逐渐上升；联合治疗组从 2018 - 2023 年显著逐年增加。同时，研究还列出了三种治疗方式下原发性癌症的常见适应症及出血病例中导致死亡的常见适应症。
- 比例失衡报告信号：通过比例失衡分析，发现联合治疗、Pembrolizumab 单药治疗和 Lenvatinib 单药治疗分别有 20、10 和 31 个潜在信号，主要集中在神经系统和胃肠道领域。联合治疗常见的不良安全信号包括脑出血、上消化道出血和肿瘤出血等；Lenvatinib 单药治疗常见的有肿瘤出血、脑出血和食管静脉曲张出血等；Pembrolizumab 单药治疗常见的有肿瘤出血、小肠出血和出血性小肠结肠炎等。热图分析显示，Lenvatinib 单药治疗的阳性信号最多，联合治疗次之，Pembrolizumab 单药治疗最少。联合治疗还出现了一些独特的出血信号，如出血性中风、肾出血等。
- 出血发生时间：排除报告时间有误、缺失或不明确的情况后，对 1066 例出血事件进行分析。结果显示，Lenvatinib 单药治疗、Pembrolizumab 单药治疗和联合治疗的出血相关 ADEs 大多在 1 个月内发生。尽管副作用发生频率随时间下降，但联合治疗 1 年后仍可能出现出血相关 ADEs，因此需要持续监测患者。
- 基于加法和乘法模型的药物相互作用分析：研究人员选取肿瘤出血、小肠出血和气管出血等常见可疑出血信号，通过加法和乘法模型进行分析。结果表明，Lenvatinib 和 Pembrolizumab 联合治疗并未增加总体出血风险或特定出血事件，这与 III 期临床试验结果一致。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，虽然联合治疗在一些方面降低了严重出血的风险，但仍需谨慎对待。一方面，联合治疗的出血风险低于 Lenvatinib 单药治疗，但由于 FAERS 数据库存在报告偏倚等问题，且研究未调整混杂因素，因此需要前瞻性研究进一步验证。另一方面，联合治疗与单药治疗相比，出血安全性特征存在差异，如联合治疗增加了肿瘤出血、气管出血等风险，但也降低了出血在 1 个月内发生的概率。此外，联合治疗还出现了一些新的 ADE 信号，如出血性中风、肾出血等，临床医生在使用联合治疗时需要密切关注这些潜在风险。同时，研究中加法模型和乘法模型的应用虽然有助于检测药物相互作用信号，但仍存在一定局限性，需要更多研究来完善。
总之，该研究提供了 Lenvatinib 和 Pembrolizumab 联合治疗出血风险的大规模真实世界证据，补充了随机对照试验（RCT）数据，为构建更全面的安全概况提供了依据。研究结果提示临床医生在使用联合治疗时，应充分评估患者的出血风险，密切监测出血症状，及时调整治疗方案，以保障患者的安全和治疗效果。未来还需更多研究来进一步明确联合治疗的安全性和有效性，为临床实践提供更有力的支持。
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