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为解决米哈拉霉素 B（miharamycin B）和阿米普林霉素（amipurimycin）的合成难题，兰州大学研究人员开展其生物启发式全合成研究，成功合成两种抗生素，为新型抗生素研发提供平台。
### 探秘抗生素合成新宝藏：米哈拉霉素 B 和阿米普林霉素的全合成之旅
在生命科学的微观世界里，抗生素一直是人类对抗病菌的有力武器。肽基核苷抗生素（Peptidyl nucleoside antibiotics，PNAs）作为一类特殊的天然产物，拥有独特的结构 —— 由核碱基、糖核心和一个或多个氨基酸组成，它们展现出广谱的生物活性，是新型抗菌药物开发的潜力股。其中，米哈拉霉素（miharamycins）和阿米普林霉素备受瞩目，它们不仅具备良好的抗真菌、抗菌和抗病毒活性，在 10 - 20ppm 的低浓度下就能发挥作用，而且结构复杂又迷人，吸引着众多科研人员不断探索。
然而，对米哈拉霉素和阿米普林霉素的研究并非一帆风顺。此前，虽然有不少团队在它们的合成研究上努力，但仍面临诸多挑战。比如，2008 年 Ble′riot 团队合成了米哈拉霉素的核心部分，却难以确定其绝对构型；2019 年 Yu 团队实现了阿米普林霉素的首次全合成，解开了部分谜团；2022 年兰州大学团队虽首次合成米哈拉霉素 B 及其生物合成前体，但却在合成阿米普林霉素时受阻，可能是 2 - 氨基嘌呤基团影响了关键位置的选择性保护和脱氧反应。在这样的背景下，进一步探索它们的合成方法，深入研究其结构与活性关系，开发新型抗生素，成为科研领域亟待解决的问题。
为了攻克这些难题，兰州大学的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了米哈拉霉素 B 和阿米普林霉素的生物启发式全合成研究，通过精心设计实验方案，巧妙运用化学合成技术，最终成功实现了从廉价的二丙酮葡萄糖出发，分别用 19 步和 21 步反应合成米哈拉霉素 B 和阿米普林霉素。这一成果意义非凡，不仅为后续深入研究这两种抗生素的构效关系提供了可能，还为新型抗生素的研发搭建了重要平台。该研究成果发表在《Cell Reports Physical Science》期刊上。
研究人员在实验过程中使用了多种关键技术方法。以市售的二丙酮 - D - 葡萄糖为起始原料，通过 TEMPO 催化氧化、格氏反应、羟醛缩合等经典有机化学反应构建复杂的碳骨架；利用核磁共振（NMR）技术来确定化合物的结构和构型，通过分析耦合常数等数据判断产物的构型；借助密度泛函理论（DFT）计算研究呋喃糖 - 吡喃糖转化过程中的氢键作用等影响因素，为反应条件的优化提供理论依据。
逆合成分析
研究人员从唐（Tang）团队揭示的生物合成途径中获得灵感，设计了一条 “5 + 2 + 2” 的逆合成路线。他们设想米哈拉霉素和阿米普林霉素可以从关键的九碳糖核心 I 出发，经过立体控制的 N - 糖基化反应得到。而九碳糖核心 I 可以由呋喃糖苷 II 通过酸催化的扩环反应生成，呋喃糖苷 II 则可由已知的 D - 葡萄糖衍生物 5 和 C2 合成子按照 “5 + 2 + 2” 策略制备。在这个设计中，酒精 5 作为理想的起始材料，为呋喃糖苷 II 提供了关键的五碳亚基，后续再通过格氏反应和羟醛缩合分别在 C3' 和 C5' 位置引入剩余的骨架。
米哈拉霉素 B 及其差向异构体的全合成
在实现关键的呋喃糖 - 吡喃糖转化过程中，研究人员遇到了不少挑战。首先，他们制备了功能化的呋喃糖 10，从市售的二丙酮 - D - 葡萄糖 5 开始，经过多步反应，如 TEMPO 催化氧化、乙烯基溴化镁加成、OsO?介导的二羟基化等，最终得到 10。但当用三氟乙酸（TFA）处理 10 进行呋喃糖 - 吡喃糖转化时，反应体系混乱，因为乙酰基迁移。为了深入研究，他们用密度泛函理论计算了相关结构，发现氢键相互作用可能阻碍呋喃糖向吡喃糖的转变。于是，研究人员合成了多种取代底物（15a、15b 和 15c），通过减少侧链多余的氧原子，成功实现了呋喃糖向吡喃糖的转化。接着，研究人员对得到的吡喃糖产物进行放大制备，并探索了多种氧化方法来构建 C8' 的羟基立体中心。最终发现，在经典的 Sharpless 不对称二羟基化试剂中加入苯硼酸作为添加剂，能增强反应的非对映选择性。后续经过一系列反应，如乙酰化、Yu's 糖基化、形成四氢呋喃环、引入精氨酸部分等，成功合成了米哈拉霉素 B 及其 8'- 差向异构体，且合成产物的 NMR 光谱数据与天然产物吻合良好。
阿米普林霉素的全合成
为了拓宽研究策略的应用范围，研究人员尝试合成阿米普林霉素。他们计划通过选择性去除 C - 4 羟基来实现目标。由于在不对称二羟基化过程中会产生难以分离的异构体，研究人员直接利用粗制的五醇混合物进行选择性丙酮叉保护。在提高反应温度后，成功得到了关键中间体 25。通过 1H NMR 和 1H - 1H 相关光谱数据确认了其 α - 异头物构型。随后，经过 Barton - McCombie 脱氧反应得到化合物 26。在实现立体控制的糖基化过程中，研究人员遇到困难，但通过选择性去除丙酮叉保护基，成功得到关键中间体 27。最后，利用与合成米哈拉霉素 B 相似的路线，包括 Yu's 糖基化、氢化、缩合和脱保护等步骤，完成了阿米普林霉素的合成。
在这项研究中，兰州大学的研究人员成功开发了一种收敛的 “5 + 2 + 2” 策略，实现了米哈拉霉素 B 和阿米普林霉素的全合成。他们发现氧化态会影响氢键网络，进而影响呋喃糖和吡喃糖的稳定性以及它们之间的转化。通过减少侧链多余的氧原子，有效地构建了关键的吡喃糖骨架。该研究成果为合成米哈拉霉素和阿米普林霉素的衍生物提供了实用途径，有助于探索不同核碱基和氨基酸组合的构效关系，对新型抗生素的研发具有重要推动作用。未来，基于这些研究成果，有望开发出更多高效、低毒的新型抗生素，为人类健康事业做出更大贡献。
