非小细胞肺癌中 JMJD6 乙酰化调控铁死亡的关键机制及潜在治疗新靶点

为探究非小细胞肺癌（NSCLC）的分子机制及新治疗靶点，郑州大学第一附属医院的研究人员开展了关于 JMJD6 在 NSCLC 中作用的研究。结果发现 JMJD6 乙酰化 / METTL14/m6A/SLC3A2 轴调控肺癌进展，其可作为预后生物标志物和治疗靶点，为肺癌治疗提供新思路。

　　

肺癌，这个隐匿在黑暗中的 “健康杀手”，一直以来严重威胁着人类的生命健康。它如同一场肆虐的风暴，在全球范围内掀起阵阵波澜，每年新增的肺癌患者数量高达约 220 万，并且夺走了无数人的生命，成为癌症死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的类型，占据了肺癌病例的 85 - 90%，但它的治疗却面临着重重困境。手术、放疗、化疗、免疫治疗和分子靶向治疗等手段虽在一定程度上对抗着癌症，但许多患者在接受手术治疗后，仍会遭遇远处转移或局部复发的噩梦，而大部分患者在确诊时已处于晚期，治疗效果大打折扣，生存周期也被无情缩短。

在这场与肺癌的艰难对抗中，寻找新的分子机制和治疗靶点迫在眉睫。郑州大学第一附属医院的研究人员挺身而出，肩负起探索的重任。他们将目光聚焦在 Jumonji 结构域包含蛋白 6（JMJD6）上，致力于揭示它在非小细胞肺癌中的神秘面纱。经过不懈努力，研究人员发现了 JMJD6 乙酰化 / METTL14/m6A/SLC3A2 轴，这一重大发现为肺癌的治疗带来了新的曙光。该研究表明，JMJD6 有可能成为预测非小细胞肺癌预后的生物标志物以及潜在的治疗靶点，为肺癌的精准治疗开辟了新的道路。但这一发现无疑在肺癌研究领域激起了千层浪。

在这场科研探索之旅中，研究人员运用了多种关键技术。他们通过收集患者的临床样本，获取了宝贵的研究素材。借助定量实时 PCR（RT-qPCR）技术，精确检测相关基因的表达水平；采用免疫沉淀（IP）、共免疫沉淀（Co-IP）技术，深入探究蛋白质之间的相互作用；利用染色质免疫沉淀（ChIP）和 m6A RNA 免疫沉淀（MeRIP）技术，解析基因调控的分子机制；借助体内异种移植肿瘤生长实验，在动物模型上验证研究结果。这些技术就像一把把精准的手术刀，帮助研究人员层层剖析肺癌的奥秘。

研究结果令人瞩目：

• JMJD6 表达与肺癌预后的关系：研究人员借助多个权威数据库进行系统的生物信息学分析，并通过免疫组化染色对临床样本进行检测。结果发现，JMJD6 在肺癌组织中的表达显著高于正常组织，而且其高表达与肺癌患者的晚期临床分期密切相关。进一步研究表明，JMJD6 高表达往往预示着患者预后较差，尤其在早期肺癌患者中，这种相关性更为明显。这一发现提示 JMJD6 可能在肺癌的发生发展过程中扮演着重要角色。

• JMJD6 对 NSCLC 进展的影响：为了深入了解 JMJD6 的功能，研究人员构建了稳定过表达 JMJD6 的肺癌细胞系和敲低 JMJD6 的细胞系。体外功能实验显示，过表达 JMJD6 能够显著促进肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低 JMJD6 则产生相反的效果。此外，研究人员还使用了 JMJD6 的小分子抑制剂 SKLB325 进行实验，结果再次证实抑制 JMJD6 表达能够有效抑制肺癌细胞的进展。这些实验结果表明 JMJD6 在肺癌的发展进程中起着关键的推动作用。

• JMJD6 在肺癌细胞铁死亡中的作用：通过 RNA-seq 分析，研究人员发现 JMJD6 与多种信号转导和细胞黏附相关信号通路密切相关，并且参与了铁死亡的调控。进一步研究发现，过表达 JMJD6 会降低细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，抑制线粒体去极化，而敲低 JMJD6 则会产生相反的效果。体内实验也表明，JMJD6 过表达会促进肿瘤生长，而使用铁死亡诱导剂处理后，肿瘤生长受到明显抑制。这一系列实验结果充分说明 JMJD6 在调控肺癌细胞铁死亡过程中发挥着负向调节作用。

• JMJD6 调节铁死亡的机制：研究人员利用数据库分析、实验验证等方法，揭示了 JMJD6 调节铁死亡的详细机制。JMJD6 通过其精氨酸去甲基酶活性影响 METTL14 的表达，进而调节 SLC3A2 的 m6A 修饰水平，最终影响 SLC3A2 的表达。具体来说，JMJD6 过表达会降低 METTL14 的表达，增加 SLC3A2 的表达；而敲低 JMJD6 则会使 METTL14 表达升高，SLC3A2 表达降低。这一发现揭示了 JMJD6 影响肺癌细胞铁死亡的关键分子机制。

• JMJD6 的乙酰化修饰：研究人员还发现 JMJD6 是一种乙酰化蛋白，其赖氨酸 375（K375）是主要的乙酰化修饰位点，并且是由 PCAF 进行乙酰化修饰的。实验表明，乙酰化的 JMJD6 能够抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，促进铁死亡。此外，研究人员还发现 JMJD6 乙酰化水平与肺癌患者的肿瘤大小、临床分期以及预后密切相关，高乙酰化水平预示着患者预后较好。这一发现为肺癌的治疗提供了新的潜在靶点和预后指标。

综合研究结果和讨论，该研究成功揭示了 JMJD6 乙酰化 / METTL14/m6A/SLC3A2 轴在肺癌进展中的关键作用机制。这一发现不仅丰富了人们对肺癌分子机制的认识，更为肺癌的治疗提供了新的潜在靶点和预后生物标志物。尽管目前仍有一些问题需要进一步研究，如 JMJD6 乙酰化在调控铁死亡过程中的更多细节等，但这一研究成果无疑为肺癌的精准治疗带来了新的希望，为后续的临床研究和治疗策略的开发奠定了坚实的基础。