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福建医科大学附属胜利临床医学院的研究人员为探究胰腺癌（PDAC）远处转移机制，开展 KRT7 相关研究，发现 KRT7 促进 PDAC 肝转移，为防治提供策略。
# 胰腺癌研究新突破：KRT7 与肝转移的 “隐秘联系”
在癌症的世界里，胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）堪称 “狠角色”。它恶性程度极高，多数患者确诊时已出现远处转移，预后极差，而肝脏则是 PDAC 最常见的远处转移部位。癌细胞想要成功转移到肝脏，需要突破重重关卡，其中穿越细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）是关键限速步骤。ECM 就像一道坚固的 “城墙”，主要由胶原蛋白组成，正常情况下能阻挡肿瘤细胞的侵袭。但在肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）中，ECM 的沉积和降解会被打乱，这背后癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）起着重要作用。CAFs 会响应肿瘤细胞发出的信号，分泌多种物质来重塑或降解 ECM，帮助肿瘤细胞转移。然而，目前针对 PDAC 中 ECM 支持的转移微环境的研究还很有限，这就像在黑暗中摸索，我们急需更深入地了解 PDAC 与 CAFs 之间的 “互动”，从而找到阻止癌细胞转移的方法。
在这样的背景下，福建医科大学附属胜利临床医学院的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列研究，旨在找出影响 PDAC 肝转移的关键因素，并揭示其背后的机制，期望能为 PDAC 的治疗提供新的策略。最终，他们的研究成果为我们带来了新的希望，相关研究发表于Scientific Reports。
研究人员在探索过程中运用了多种技术方法。他们从公共数据库（如 UCSC Xena、GEO 等）获取基因表达数据，从已发表的研究中获取蛋白质组学数据，通过多组学分析筛选潜在关键基因。在细胞实验方面，培养了人 PDAC 细胞（如 PANC1、AsPC1、PA02 细胞）和人胰腺 CAFs，进行细胞转染、3D 肿瘤球生长和迁移实验、CCK-8 实验等，以探究细胞的增殖和迁移能力。同时，构建了体内间接共培养系统和原位肿瘤模型，用 ELISA 检测细胞培养上清液中细胞因子浓度，用 Picrosirius red 染色评估 ECM 含量，用免疫荧光检测相关蛋白表达，还利用多种统计软件进行数据分析。
KRT7 是 PDAC 远处肝转移的关键分子
研究人员首先对大量 PDAC 患者的 RNA-Seq 数据进行分析，又结合蛋白质组学数据，从众多基因和蛋白中筛选出 66 个可能与 PDAC 肝转移相关的候选分子。进一步分析发现，只有 KRT7 能根据表达水平将患者分层，高表达 KRT7 的患者总生存期（Overall survival，OS）和无病生存期（Disease-free survival，DFS）明显更短。通过数据库和临床样本分析还发现，KRT7 在肿瘤组织中高表达，且与肝转移、淋巴结转移、更高的 CA199 水平和更晚期的 AJCC 分期相关，在肿瘤细胞中特异性表达，因此被确定为 PDAC 远处肝转移的潜在关键分子。
KRT7 促进 PDAC 肝转移
研究人员通过慢病毒转导在 PDAC 细胞系 PANC1 和 ASPC1 中过表达 KRT7，然后将这些细胞注入小鼠胰腺构建原位模型。结果发现，过表达 KRT7 的细胞虽然对原发性肿瘤大小和重量没有明显影响，但却显著增加了小鼠肝转移的发生率和转移负担，在另一种小鼠模型中用 PA02 细胞得到了类似结果，这表明 KRT7 具有促进 PDAC 肝转移的作用。
KRT7 以 TME 依赖的方式促进 PDAC 肝转移
研究人员利用 3D 培养技术培养肿瘤球，发现过表达 KRT7 的肿瘤球生长情况与对照组并无差异，CCK-8 实验和 Western blot 分析也证实过表达 KRT7 的 PDAC 细胞增殖能力未改变。3D 肿瘤球迁移实验显示，过表达 KRT7 并未显著增加肿瘤球的迁移能力。这些结果表明，KRT7 促进肝转移的作用可能不涉及 PDAC 细胞转移能力的初始阶段，而是与 TME 有关。
KRT7 与较少的成纤维细胞浸润和较疏松的 ECM 微环境相关
通过分析 scRNA-Seq 数据，研究人员发现 KRT7 高表达的 PDAC 样本中，成纤维细胞浸润较少。免疫荧光实验也证实了这一点，KRT7 高表达的样本中 α-SMA 染色强度降低，说明成纤维细胞浸润减少。同时，Picrosirius red 染色显示 KRT7 高表达的样本中 ECM 含量较低，这意味着形成了有利于转移的微环境。
KRT7 通过 FGF2 抑制 CAF 浸润，促进有利于转移的 ECM 微环境形成
肿瘤细胞会分泌多种细胞因子影响 CAFs，研究人员检测发现，过表达 KRT7 的细胞中 TGF-β 水平无明显变化，但 FGF2 表达明显增加。在体内实验中，使用 FGF2 抑制剂（NSC12）后，CAF 浸润和 ECM 沉积减少的情况得到逆转，肿瘤细胞的转移能力也受到抑制。这表明 KRT7 促进 FGF2 分泌，进而抑制 CAF 浸润和 ECM 沉积，形成有利于转移的 ECM 微环境。
FGF2 通过 Wnt/β-catenin 信号通路抑制 CAF 增殖和 ECM 相关基因转录
研究人员利用体外间接共培养系统，发现与过表达 KRT7 的肿瘤细胞共培养的 CAFs 增殖能力下降，PCNA 表达减少，同时 Wnt/β-catenin 通路活性降低。用 Wnt/β-catenin 通路激动剂（SKL2001）处理后，CAFs 的增殖能力得到恢复。此外，与过表达 KRT7 的 PDAC 细胞共培养的 CAFs 中，ECM 产生相关基因的表达明显下调，用 FGF2 抑制剂或 SKL2001 处理后，这些基因的表达又会回升。这说明 FGF2 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路，减少 CAF 增殖和 ECM 产生相关基因的转录，从而形成有利于转移的微环境。
研究人员首次发现 KRT7 是胰腺癌肝转移的关键分子，它通过促进 FGF2 分泌，抑制 CAF 增殖和 ECM 沉积，营造有利于癌细胞转移的微环境，推动胰腺癌肝转移。这一发现为胰腺癌的治疗提供了新的潜在靶点，针对 FGF2 - 成纤维细胞的相互作用进行干预，有望成为抑制胰腺癌肝转移的有效策略，为胰腺癌患者带来新的希望。不过，目前仍有一些问题有待解决。例如，KRT7 是否还能通过其他途径间接调节 CAFs 并不明确；虽然 FGF2 抑制剂在实验中表现出一定的潜力，但在实际临床应用中的效果和安全性还需要进一步验证。未来，研究人员还需继续深入探索，不断完善对胰腺癌转移机制的认识，为攻克这一 “癌中之王” 提供更多有力的武器。
