Tetrandrine：增强黑色素瘤免疫原性的新希望

为提升黑色素瘤免疫治疗效果，广州中医药大学研究人员探究 Tetrandrine，发现其可增强 MHC-I 抗原呈递，提升抗癌免疫力。

　　

黑色素瘤免疫治疗的困境与新探索

在癌症的 “战场” 上，黑色素瘤是出了名的 “顽固分子”，它侵袭性强，还擅长 “伪装”，巧妙地躲避免疫系统的 “搜查”。目前针对黑色素瘤的免疫治疗，虽然为患者带来了新希望，但效果却参差不齐。这背后的关键因素，就在于免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力。而主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）分子，在这个过程中起着核心作用，它就像免疫系统的 “侦察兵”，负责把肿瘤抗原展示给 CD8⁺T 细胞，引导免疫细胞精准打击肿瘤细胞。可是，在黑色素瘤中，MHC-I 抗原呈递通路受到各种干扰，严重影响了免疫治疗的效果。

为了打破这一困境，广州中医药大学的研究人员展开了深入探索。他们聚焦于寻找能够增强 MHC-I 介导的抗原呈递的方法，期望借此提升免疫系统对黑色素瘤细胞的识别和杀伤能力，为黑色素瘤患者开辟新的治疗途径。这项研究成果发表在《Acta Pharmacologica Sinica》杂志上。

研究的技术 “武器库”

研究人员在探索过程中运用了多种先进技术。在细胞研究方面，利用流式细胞术（Flow cytometry），可以精准地检测细胞表面分子的表达情况，就像给细胞的 “身份信息” 进行精确扫描；蛋白质免疫印迹法（Western blot analysis）则用于分析细胞内蛋白质的表达水平，为研究分子机制提供关键数据。动物实验上，构建了黑色素瘤小鼠模型，通过观察肿瘤生长情况、免疫细胞浸润等指标，评估药物在体内的治疗效果。

研究结果大揭秘

1. Tetrandrine 增强 MHC-I 介导的抗原呈递：研究人员从众多天然化合物中筛选，发现粉防己碱（Tetrandrine，Tet）能显著增强黑色素瘤细胞中 MHC-I 介导的抗原呈递。通过流式细胞术和蛋白质免疫印迹法检测发现，Tet 能剂量依赖性地提高 B16 和 A375 黑色素瘤细胞表面和总 MHC-I 蛋白水平，而且还增强了 MHC-I 介导的抗原呈递功能，让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现。
2. Tetrandrine 促进 CD8⁺T 细胞对黑色素瘤细胞的识别和杀伤：体外免疫细胞毒性实验表明，Tet 预处理的 B16-OVA 细胞与 CD8⁺T 细胞共培养后，CD8⁺T 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤能力显著增强。同时，Tet 还能促进 CD8⁺T 细胞分泌干扰素 -γ（IFN-γ），进一步激活免疫细胞的功能，增强免疫反应。
3. Tetrandrine 抑制自噬流和蛋白酶体活性：研究发现，Tet 能抑制黑色素瘤细胞自噬流的晚期阶段。通过观察 A375-GFP-LC3 细胞中自噬体的积累情况，以及检测自噬相关蛋白 P62 和 LC3-II 的水平，证实 Tet 干扰了自噬体的降解过程。而且，Tet 还能同时抑制蛋白酶体活性，通过多种实验表明，Tet 是通过同时抑制自噬流和蛋白酶体活性，来增加 MHC-I 分子的稳定性和表达水平。
4. Tetrandrine 抑制自噬流的机制：进一步研究发现，Tet 抑制自噬流并非通过抑制自噬体与溶酶体的融合，而是通过阻碍溶酶体酸化。利用 LysoTracker 染色等实验方法，证明 Tet 处理后，溶酶体酸化受到抑制，进而影响了溶酶体中组织蛋白酶的成熟，最终抑制了自噬流。
5. Tetrandrine 作用机制与钙稳态：Tetrandrine 的作用机制与钙稳态密切相关。研究表明，Tet 通过阻断溶酶体钙外流通道 TPC2，导致溶酶体钙潴留和胞质钙水平降低。这种钙失衡不仅抑制了溶酶体酸化和蛋白酶体活性，还稳定了 MHC-I 分子，增强了抗原呈递。当使用 TPC2 激活剂处理后，这些效应能够被逆转。
6. Tetrandrine 的体内抗肿瘤作用及与免疫检查点阻断的协同效应：在黑色素瘤小鼠模型中，Tet 能显著抑制肿瘤生长，且呈剂量依赖性。免疫组化和免疫荧光分析发现，Tet 处理后肿瘤组织中 CD8⁺T 细胞浸润增加，MHC-I 分子 H2K^b表达也增加。更重要的是，Tet 与抗 PD-1 抗体联合治疗，能显著增强肿瘤生长抑制效果，表明二者具有协同作用。

研究结论与意义

这项研究全面揭示了 Tetrandrine 增强 MHC-I 介导的抗原呈递的机制。Tetrandrine 通过同时抑制自噬流和蛋白酶体活性，稳定了 MHC-I 分子，促进了肿瘤抗原的呈递，增强了 CD8⁺T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。在体内实验中，Tetrandrine 不仅能抑制黑色素瘤生长，还能与抗 PD-1 治疗协同增效。这一研究成果为黑色素瘤的免疫治疗提供了新的策略和潜在药物，Tetrandrine 有望成为一种新型免疫调节剂，与现有免疫治疗方法联合使用，提高黑色素瘤患者的治疗效果。不过，Tetrandrine 与多个细胞靶点相互作用，可能存在脱靶效应，未来还需要进一步研究其安全性和有效性，探索其在不同癌症类型中的应用潜力。