发现 ALKBH5：代谢疾病调控新靶点，开启治疗新方向

为探究代谢疾病发病机制，研究人员开展 ALKBH5 相关研究，发现其可调控代谢，有治疗潜力。

　　

维持葡萄糖和脂质稳态（homeostasis）对健康至关重要，一旦失调就会引发如 2 型糖尿病（T2DM）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）等代谢疾病。本研究发现，RNA N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）去甲基化酶 —— 烷基化修复同源蛋白 5（ALKBH5）是代谢疾病的关键调节因子。在肥胖状态下，肝脏中的 ALKBH5 表达上调，同时它还会被蛋白激酶 A（protein kinase A）磷酸化，进而转移到细胞质中。肝细胞特异性敲除 Alkbh5 基因，可通过抑制胰高血糖素受体（GCGR）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）信号通路，降低血糖和血脂水平。在糖尿病小鼠模型中，靶向敲低肝脏中的 Alkbh5 能够逆转 2 型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病，这凸显了它在治疗方面的潜力。该研究揭示了 ALKBH5 通过整合 GCGR 和 mTORC1 信号通路来调控葡萄糖和脂质稳态的机制，为代谢疾病的调控研究提供了新的思路。具体而言，通过全面的定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，研究人员鉴定出 ALKBH5 是一种与代谢相关的 RNA 结合蛋白（RBP）。在肥胖时，肝脏中的 ALKBH5 会在丝氨酸³⁶²（Ser³⁶²）位点发生磷酸化，这一变化促使它从细胞核转移到细胞质。肝细胞特异性敲除 Alkbh5 基因的小鼠（HKO），或者携带 S362A 点突变的小鼠，血糖水平较低，并且能够抵御高脂饮食（HFD）诱导的高血糖和葡萄糖不耐受，这主要是因为 GCGR 信号受到了抑制。同时，肝细胞特异性敲除 Alkbh5 基因还能通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）- 磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）- 蛋白激酶 B（AKT）-mTORC1 信号通路，减轻高脂饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病和高血脂症。在 Alkbh5 基因敲除的肝脏中恢复 GCGR 的表达，会抵消葡萄糖稳态的改善效果，但对脂质相关表型没有影响；同样地，恢复 EGFR 的表达，会抵消 EGFR - PI3K - AKT - mTORC1 信号通路的抑制作用，导致肝脏甘油三酯（TAG）、血清甘油三酯、总胆固醇（TC）水平以及血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性升高，不过对葡萄糖相关表型并无影响。从机制上讲，ALKBH5 通过其去甲基化酶活性调节 GCGR 信号通路，同时还能不依赖该活性，直接与 Egfr 基因的内含子增强子相互作用，增加 Egfr 的表达，从而增强 EGFR - PI3K - AKT - mTORC1 信号通路。ALKBH5 的两个特定环，谷氨酰胺¹⁴⁵- 甘氨酸¹⁵²（Gln¹⁴⁵-Gly¹⁵²）和半胱氨酸²³¹- 谷氨酸²⁴²（Cys²³¹-Glu²⁴²），对这种相互作用至关重要，它们通过上调 Egfr 的转录，促进 EGFR - PI3K - mTORC1 驱动的代谢功能障碍相关脂肪性肝病和高血脂症，但这些环对 Alkbh5 基因敲除小鼠的葡萄糖稳态并非必需。在治疗应用方面，使用 GalNAc - siAlkbh5 或 AAV - shAlkbh5 靶向敲低肝脏中的 Alkbh5，能够在 db/db 糖尿病小鼠模型中逆转 2 型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病，进一步证明了其治疗潜力。