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为探究肥胖中脂肪组织外泌体（AT-Exos）的变化及作用，研究人员发现阻断 SIRPα-CD47 轴可改善代谢，意义重大。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，脂肪组织可不是只负责 “储存脂肪” 这么简单，它在全身新陈代谢和维持身体内环境稳定方面，都扮演着至关重要的角色。脂肪组织分泌的外泌体（AT-Exos），就像是一个个小小的 “信息快递员”，在脂肪组织和其他器官之间传递着重要信息。然而，在肥胖这个 “捣乱分子” 的影响下，AT-Exos 的成分会发生怎样的改变，不同脂肪储存部位来源的 AT-Exos 又有哪些功能差异，这些问题一直困扰着科研人员。
为了揭开这些谜团，海军军医大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Biomedical Science》上，为我们理解肥胖相关代谢紊乱的机制，以及寻找新的治疗策略，提供了重要线索。
研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。在样本处理上，使用了不同品系的小鼠，包括 C57BL/6 小鼠、Leptin-deficient（ob/ob）小鼠等，并对其进行高脂饮食（HFD）或低脂饮食（LFD）处理，获取不同状态下的脂肪组织用于后续实验。实验技术方面，运用脂质组学和微小 RNA（miRNA）测序技术，分析 AT-Exos 的脂质和 miRNA 谱；通过 RNA 测序（RNA-seq）探究 AT-Exos 对脂肪细胞代谢的影响；还利用基因编辑技术构建特定基因敲除小鼠，如 SIRPα基因敲除小鼠，以研究相关基因在代谢过程中的作用。
下面来看看具体的研究结果：
- 饮食诱导的肥胖影响 AT-Exos 的脂质和 miRNA 组成：研究人员从 HFD 或 LFD 喂养的小鼠中分离出 AT-Exos，发现肥胖状态下，AT-Exos 的分泌量增加，脂质成分显著改变。比如，HFD 组的内脏白色脂肪组织来源的外泌体（vWAT-Exos）中，鞘脂（SPs）、磷脂酰乙醇胺（PE）等脂质含量上升。同时，miRNA 的表达也出现差异，在 vWAT-Exos 中，miR-200a-3p 和 miR-200b-3p 等 “促肥胖” miRNA 上调，而 miR-125a-5p、miR-125b-5p 和 miR-455-3p 等 “抗肥胖” miRNA 下调，且这种差异在不同脂肪储存部位的外泌体中表现不同。
- miR-200a-3p 和 miR-200b-3p 促进 3T3L1 细胞脂质积累：研究人员通过细胞转染实验，过表达或沉默 miR-200a-3p 和 miR-200b-3p，发现这两种 miRNA 可通过激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，促进 3T3-L1 细胞中脂肪酸和甘油三酯的合成，进而促进脂质积累。
- AT-Exos 影响脂肪细胞的炎症和代谢稳态：用不同脂肪储存部位的 AT-Exos 刺激成熟的 3T3-L1 脂肪细胞，RNA-seq 和 qPCR 分析结果显示，肥胖状态下的 vWAT-Exos 会促进炎症反应和脂质积累，而腹股沟白色脂肪组织来源的外泌体（iWAT-Exos）和棕色脂肪组织来源的外泌体（BAT-Exos）则更倾向于促进脂质分解代谢，且不同来源的 AT-Exos 对脂肪细胞的炎症和代谢调节作用存在差异。
- 阻断 SIRPα-CD47 轴增强巨噬细胞对肥胖 vWAT-Exos 的吞噬作用：体外吞噬实验表明，阻断 SIRPα-CD47 轴后，巨噬细胞对 vWAT-Exos 的吞噬能力增强，而对 iWAT-Exos 和 BAT-Exos 的吞噬作用无明显影响，说明该轴在巨噬细胞对 vWAT-Exos 的吞噬过程中发挥重要作用。
- 阻断 SIRPα-CD47 轴减轻 vWAT-Exos 诱导的代谢紊乱：动物实验显示，给小鼠注射肥胖 vWAT-Exos 会导致葡萄糖不耐受、血脂异常和肝脏脂肪变性等代谢紊乱症状，而阻断 SIRPα-CD47 轴后，这些症状得到明显改善，表明阻断该轴可有效抑制肥胖 vWAT-Exos 诱导的代谢紊乱。
- 巨噬细胞中 SIRPα缺乏保护小鼠免受饮食诱导的肥胖：SIRPα基因敲除小鼠在 HFD 喂养下，体重增加减少，血糖耐受性和胰岛素敏感性提高，血脂水平降低，能量消耗增加，且 vWAT-Exos 的分泌减少，“促肥胖” miRNA 表达下调，说明巨噬细胞中 SIRPα缺乏可改善代谢，保护小鼠免受肥胖影响。
- 小鼠中 SIRPα缺乏减轻 HFD 诱导的脂质失调和组织炎症：SIRPα基因敲除小鼠在 HFD 条件下，白色脂肪组织出现 “米色化” 特征，产热基因表达增加，脂质合成相关基因表达减少，炎症因子水平降低，肝脏脂肪变性减轻，表明 SIRPα缺乏可减轻脂质失调和组织炎症。
综合研究结论和讨论部分，此次研究系统分析了 HFD 或 LFD 喂养小鼠的 AT-Exos 中脂质和 miRNA 的组成，发现饮食诱导的肥胖会改变 AT-Exos 的成分，使其主要富集在与代谢紊乱相关的脂质代谢和炎症通路中。不同脂肪储存部位的 AT-Exos 对脂肪细胞的代谢和炎症有不同影响，其中 vWAT-Exos 在肥胖发展过程中的脂质积累和炎症反应中起关键作用。miR-200a-3p 和 miR-200b-3p 作为 vWAT-Exos 中的 “促肥胖” 因子，通过 PI3K/AKT/mTOR 通路促进脂肪细胞脂质积累。更重要的是，靶向 SIRPα-CD47 轴可减轻 vWAT-Exos 诱导的代谢紊乱，为未来肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新的潜在策略。不过，目前的研究是在啮齿动物模型上进行的，未来还需要进一步在人体研究中验证这些发现，探索 SIRPα-CD47 轴在人体中的作用机制，评估相关治疗策略的安全性和有效性，为攻克肥胖及代谢紊乱相关疾病带来新的希望。
