Apigenin：子宫肌瘤治疗新希望 —— 靶向 MED12 基因突变亚型

为探究芹菜素（Apigenin）对携带 MED12 基因突变（mut-MED12）子宫肌瘤的治疗机制，研究人员开展研究，发现 Apigenin 或可治疗 mut-MED12 子宫肌瘤。

　　大约 77.4% 的子宫平滑肌瘤（uterine leiomyomas）携带 MED12 基因突变（mut-MED12），这种突变与色氨酸 2,3 - 双加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO₂）的表达和活性显著上调密切相关，会使得色氨酸（tryptophan）向犬尿氨酸（kynureine）的转化增加。犬尿氨酸通过激活芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）来提高平滑肌瘤细胞的存活率。研究人员使用了一种与平滑肌瘤相关的模型，通过 CRISPR 技术将 MED12 Gly⁴⁴突变敲入人子宫肌层平滑肌（human uterine myometrial smooth muscle，UtSM）细胞系中，此外还使用了 26 名患者的原发性平滑肌瘤细胞，以此来确定天然化合物芹菜素（Apigenin）治疗效果的作用机制。芹菜素处理后，与野生型原发性平滑肌瘤和 UtSM 细胞相比，mut-MED12 细胞的活力显著下降，细胞周期进程受到抑制，并且更易发生细胞凋亡（apoptosis）。芹菜素不仅能够阻断 AHR 的作用，还能优先在 mut-MED12 细胞中降低 TDO₂的表达和犬尿氨酸的生成，但芹菜素不会改变 TDO₂的酶活性。在平滑肌瘤中上调的细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素 - 1β（IL-1β），可以通过激活核因子 -κB（NF-κB）和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路，显著诱导 TDO₂的表达，而芹菜素能够消除这种诱导作用。芹菜素或 TDO₂抑制剂还能降低由 TNF/IL-1β 诱导的 UtSM 细胞活力。研究人员提供了原理性证据，表明芹菜素是治疗 mut-MED12 平滑肌瘤的潜在药物。