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为探究 NDUFB7 基因功能及相关疾病机制，研究人员以患者和斑马鱼为对象，发现其突变致病且斑马鱼模型可用于药物筛选。
线粒体，这个细胞中的 “能量工厂”，默默为细胞的各种生命活动提供能量。然而，当线粒体出现故障时，一系列麻烦就会接踵而至。线粒体疾病就是这样一类由线粒体或核基因编码的线粒体呼吸链基因突变引起的疾病，它在临床上和基因层面都呈现出高度的异质性。在呼吸链的五个酶复合物中，Complex I（NADH：泛醌氧化还原酶）不仅是链上的首个复合物，还是最大且最脆弱的膜蛋白组装体之一。其核心亚基和众多辅助亚基对复合物的功能至关重要，任何一个亚基发生突变，都可能引发诸如先天性乳酸酸中毒、心肌病等多种严重疾病。
目前，关于线粒体疾病的研究面临诸多挑战。一方面，许多线粒体呼吸链基因的功能尚未完全明确，比如 NDUFB7 基因，虽然此前有研究报道过其突变与疾病的关联，但对它在体内的具体功能以及相关疾病机制的了解仍十分有限。另一方面，由于相关病例稀少，获取足够的研究样本困难重重，这使得深入探究疾病机制和开发有效治疗策略变得异常艰难。
为了攻克这些难题，来自中国台湾大学、香港大学、日本帝京大学等多个研究机构的研究人员 Yen - Lin Chen、Brian Hon - Yin Chung 等展开了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上，为线粒体疾病的研究带来了新的曙光。
研究人员在本次研究中，运用了多种关键技术方法。首先是全外显子测序技术，对患者血液样本进行检测，从而筛选出潜在的基因突变；其次，利用 Blue native PAGE 技术，分析线粒体复合物的组装和超复合物的形成情况；此外，还借助斑马鱼模型，通过显微注射技术对斑马鱼胚胎进行基因操作，以此研究基因功能。
下面来看具体的研究结果：
- 临床报告：研究人员发现了一位患有复合杂合突变的女性患者。她在出生时就伴随着早产、低体重等问题，后续成长过程中出现了喂养困难、腹疝、肌张力低下等一系列症状。通过检测，发现其血浆乳酸水平升高，脑部磁共振成像（MRI）显示脑桥有病变。这表明患者的身体状况与线粒体疾病的特征高度吻合123。
- NDUFB7 是致病基因：对患者进行全外显子测序后，研究人员在 NDUFB7 基因上发现了两个复合杂合突变。进一步研究发现，这两个突变分别遗传自其父母。通过对患者皮肤成纤维细胞呼吸链活动的检测，发现患者细胞中 Complex I 等复合物的活性降低，这充分证明了 NDUFB7 基因的突变是导致患者疾病的根源456。
- 线粒体复合物形成受干扰：对患者皮肤成纤维细胞进行 Blue native PAGE 分析，结果显示，患者样本中的 Complex I 在使用强去污剂 Triton X - 100 时几乎不可见，复合物 III 和 IV 的含量也有所减少，超复合物 I、III 和 IV 的水平显著降低。这清晰地表明，NDUFB7 基因突变严重破坏了线粒体复合物的正常形成78。
- 斑马鱼模型构建及研究：研究人员选择斑马鱼构建 Ndufb7 缺陷动物模型，因为斑马鱼的 Ndufb7 基因与人类基因在患者突变位点附近具有高度同源性。向斑马鱼胚胎显微注射针对 ndufb7 的反义吗啉代寡核苷酸（tMO）后，斑马鱼胚胎出现脑室畸形、神经元体积减小、乳酸含量升高等一系列异常现象，这些都表明线粒体呼吸功能出现了缺陷。而向胚胎中共同注射 Ndufb7 mRNA 或线粒体抗氧化剂 Mitoquinone mesylate（MitoQ），能够在一定程度上改善这些异常表型，这进一步证实了上述异常是由 Ndufb7 缺失所导致的91011。
在研究结论与讨论部分，本次研究意义重大。一方面，研究人员通过对患者的深入研究以及斑马鱼模型的构建，明确了 NDUFB7 基因在维持线粒体正常功能方面的重要作用。其突变会导致线粒体 Complex I 组装异常，进而引发线粒体功能障碍，这为理解线粒体疾病的发病机制提供了新的视角。另一方面，所建立的 Ndufb7 缺陷斑马鱼模型，为后续研究和潜在的药物筛选提供了有力工具。此前，由于相关病例稀缺，对 NDUFB7 基因功能和疾病机制的研究进展缓慢，而该斑马鱼模型的出现，有望加快这一领域的研究步伐，推动针对线粒体疾病的治疗策略开发。不过，研究也存在一些局限性，例如 Ndufb7 RNA 在拯救线粒体呼吸缺陷方面效果不佳的具体原因仍有待进一步探究。但总体而言，这项研究为线粒体疾病的研究开辟了新方向，为未来攻克这类罕见病带来了新希望。
