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为探究 SIRT3 在 2 型糖尿病（T2DM）中的作用，研究发现其激活可改善 T2DM 骨丢失，为治疗提供新靶点。
《增强 SIRT3 表达恢复线粒体质量控制机制以逆转 2 型糖尿病的成骨障碍》解读
在人口老龄化加剧的当下，糖尿病与骨质疏松这两大疾病的患病率正节节攀升，给人类健康和社会经济带来了沉重的负担。其中，2 型糖尿病（T2DM）患者常伴有骨质疏松，患者的骨微结构遭到破坏，成骨细胞功能受损，这使得他们骨折的风险大大增加。然而，长期以来，T2DM 导致成骨障碍的具体分子机制却如同迷雾，阻碍了相关治疗策略的探索。为了拨开这层迷雾，来自南京大学医学院附属鼓楼医院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Bone Research》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了 T2DM 小鼠模型，通过对小鼠的饲养、药物注射及分组干预，模拟人类 T2DM 的发病过程。在细胞实验中，培养了成骨细胞系 MC3T3-E1 和原代成骨细胞，并进行了成骨分化、矿化实验。此外，还运用 RNA 测序技术分析基因表达变化，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫荧光（IF）、免疫组化（IHC）等实验检测蛋白表达和定位，借助透射电子显微镜观察线粒体超微结构 。
研究结果如下：
- T2DM 小鼠的骨量与成骨细胞活性变化：通过高脂饮食（HFD）联合低剂量链脲佐菌素（STZ）注射构建 T2DM 小鼠模型，该模型小鼠体重和空腹血糖显著升高。对小鼠股骨进行微观计算机断层扫描（micro-CT）等分析发现，其骨量减少，骨微结构恶化，成骨细胞活性受抑制，骨形成指标下降，这表明 T2DM 小鼠骨量降低主要源于成骨功能缺陷。
- 糖尿病微环境对成骨细胞的影响：体外实验中，分离自 T2DM 小鼠的原代成骨细胞以及经高糖高脂（HGPA）处理的 MC3T3-E1 细胞，其分化和矿化能力均受到显著抑制，成骨标记物表达下调，这证实了糖尿病微环境会损害成骨细胞功能。
- T2DM 小鼠线粒体功能与自噬变化：对 T2DM 小鼠骨骼进行 RNA 测序及相关分析，发现线粒体、线粒体自噬和与成骨细胞相关的过程或成分显著富集。进一步研究发现，T2DM 小鼠及 HGPA 刺激的成骨细胞存在线粒体功能障碍，线粒体自噬也受到抑制，PINK1/PRKN 介导的线粒体自噬通路受损。
- SIRT3 在 T2DM 中的作用：研究发现 SIRT3 在 T2DM 小鼠骨骼及 HGPA 刺激的成骨细胞中表达下调。激活 SIRT3 可促进线粒体自噬，改善线粒体功能，减轻 HGPA 诱导的成骨细胞功能障碍，增强成骨细胞分化和矿化能力。
- SIRT3 调节线粒体自噬的机制：分子对接和免疫共沉淀实验表明，SIRT3 与 FOXO3 相互作用并使其去乙酰化，促进 FOXO3 核转位。FOXO3 可结合到 Prkn 基因启动子区域，调节其转录，从而恢复 PRKN 介导的线粒体自噬。
- 体内 Sirt3 过表达的影响：通过腺相关病毒（AAV）介导 Sirt3 在 T2DM 小鼠骨组织中过表达，结果显示可恢复线粒体自噬活性，改善线粒体形态，增加成骨细胞数量，促进骨形成，逆转 T2DM 诱导的骨丢失。
研究结论与讨论部分指出，该研究首次证实 SIRT3 在糖尿病骨质疏松中起着关键作用。SIRT3 激活可通过恢复 PINK1/PRKN 介导的线粒体自噬，有效减轻 T2DM 中骨形成的损伤和骨丢失。从机制上看，SIRT3 调节 FOXO3 的去乙酰化和核转位，增强 FOXO3 与 Prkn 基因启动子的结合。这一发现揭示了 T2DM 环境下成骨细胞稳态的调节机制，为糖尿病骨质疏松提供了潜在的新治疗策略。不过，该研究也存在一些局限，如研究成果在临床应用中的有效性还需进一步验证，SIRT3 在糖尿病骨质疏松中表达下调的机制以及在不同糖尿病亚型中的功能差异也有待深入研究 。但总体而言，这项研究为糖尿病骨质疏松的治疗带来了新的曙光，为后续的临床研究和治疗干预奠定了重要基础。
