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为探究 RNA 剪接异常对子宫内膜癌（EC）免疫调控的影响，研究人员展开研究，发现相关机制及潜在靶点，助力 EC 治疗。
在女性生殖系统的众多 “健康威胁” 中，子宫内膜癌（EC）是不容忽视的存在。它是女性生殖系统第三常见的肿瘤，在 2022 年全球癌症统计数据里，占所有癌症发病率的 2.1%。传统上，依据发病机制和生物学行为特征，EC 被分为 I 型（雌激素依赖型）和 II 型（非雌激素依赖型），但这种分类方式忽略了肿瘤的分子生物学特征，不利于深入了解肿瘤的生物学行为和开展精准治疗。于是，癌症基因组图谱（TCGA）基于基因组、转录组、蛋白质组等多组学数据，将 EC 重新分为 POLE 超突变型、微卫星高度不稳定（MSI-H）型、低拷贝数（CNL）型和高拷贝数（CNH）型这四个亚型。其中，MSI-H/dMMR 型 EC 在晚期或复发时，采用靶向联合免疫治疗展现出良好疗效，因其具有较高的肿瘤突变负荷和免疫细胞浸润，呈现出 “热” 肿瘤微环境（TME），成为免疫治疗的理想对象。不过，确定免疫治疗的潜在靶点依旧是当务之急。
在真核生物的基因表达过程中，RNA 剪接是极为关键的一环。它发生在转录后修饰阶段，要从前体 mRNA 中去除非编码片段（内含子），并连接编码序列（外显子），从而生成成熟的 mRNA。可别小看这个过程，一旦出现拼接错误，就可能产生异常的蛋白质产物，进而引发或加重某些疾病，甚至导致恶性肿瘤。与癌旁健康组织相比，大多数肿瘤组织存在大量的剪接变异，这些变异与癌症的发生、发展紧密相关。虽然目前这一领域的研究还处于早期阶段，但对 RNA 剪接异常在 EC 免疫调控中的作用进行探究意义重大。
来自同济大学附属第一妇婴保健院上海市母胎医学重点实验室等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Cell Death and Disease》上。该研究深入探讨了 RNA 剪接的调控机制、EC 中与 RNA 剪接相关的潜在靶点，以及 RNA 错配剪接对肿瘤免疫调控的潜在影响，为未来基于 RNA 剪接的 EC 研究指明了重要方向。
研究人员在开展研究时，运用了多种技术方法。他们通过分析大量的公共数据库数据，如癌症基因组图谱（TCGA）的数据，来探究 DNA 甲基化与 RNA 剪接之间的关系。还利用细胞实验，对不同细胞系进行处理，观察 RNA 剪接变化以及相关蛋白表达的改变，以此研究各种因素对 RNA 剪接的调控作用。此外，构建动物模型，模拟体内环境，研究异常 RNA 剪接对肿瘤免疫的影响。
研究结果如下：
- RNA 剪接的过程和类型：RNA 剪接有连接和分支两个基本过程，依赖于由多种剪接因子蛋白和小核 RNA（U1、U2、U4、U5 和 U6）组成的剪接体来识别合适的剪接位点并进行切割和连接。RNA 剪接主要分为组成型剪接（CS）和替代剪接（AS）。AS 能从单个前体 mRNA 产生不同的成熟 mRNA 剪接变体，常见的有外显子跳跃（ES）、可变 5’剪接位点（A5SS）、可变 3’剪接位点（A3SS）、内含子保留（IR）和互斥外显子（MXE）这五种模式。而 CS 则是将前体 mRNA 按照 GT - AG 剪接位点规则，拼接成稳定一致的 mRNA，对维持生物过程和细胞功能中蛋白质的稳定性至关重要。
- RNA 剪接的调控：RNA 剪接的精准进行依赖于剪接体的组装和剪接过程的执行，其调控因素包括剪接因子、致癌信号通路、表观遗传改变和环境因素。剪接因子（SFs）能识别特定剪接位点，促进剪接体的构建和剪接反应，不过其在癌症中的失调会导致剪接错误，加速肿瘤进程。像 RAS/RAF/ERK 和 PI3K/AKT 等致癌信号通路，可通过磷酸化 SFs 来影响剪接过程，而且 AS 变体也能反过来调节信号通路的传递。表观遗传改变方面，DNA 甲基化、 histone modification、非编码 RNA（ncRNA）、RNA 修饰和单核苷酸多态性（SNP）等都会对 RNA 剪接产生影响。环境因素中，肿瘤微环境（TME）里的缺氧、氧化应激、代谢和细胞因子等也在 RNA 剪接调控中发挥作用。
- 异常 RNA 剪接与免疫调控：在肿瘤细胞中，异常 RNA 剪接产生的新抗原比体细胞突变更多，这些异常剪接产生的肿瘤特异性肽对肿瘤免疫反应有促进或抑制两种作用。肿瘤细胞可通过 AS 改变自身表面抗原的表达模式，逃避免疫系统的识别和清除；但也能通过异常剪接将 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤，增强对免疫治疗的反应。在 TME 中，巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、B 细胞和 T 细胞等多种免疫细胞都存在与 AS 相关的事件，这些异常剪接的异构体对肿瘤免疫产生不同的影响。
- RNA 剪接靶点在 EC 治疗中的潜力：除了作为潜在的治疗靶点，癌症特异性剪接变异还可作为预后和诊断指标。研究发现了许多与 EC 发生和进展密切相关的剪接变体，以及与 EC 预后相关的 SFs。针对这些发现，有望开发出针对 SFs 及其上游分子的抑制剂，为 EC 的治疗提供新的策略。
研究结论和讨论部分指出，探索 RNA 剪接的潜在靶点有助于开发新的癌症诊断和治疗方法。癌症细胞可能利用异常 RNA 剪接作为一种细胞内调节机制，在 TME 中的免疫细胞以及正常生理环境中也存在 RNA 剪接的调控。深入研究剪接事件、其调控机制以及产生的不同蛋白质变体，有助于更好地理解健康和疾病状态下的这一现象。这将为制定针对癌细胞存在和生长的靶向策略，或增强抗肿瘤免疫反应提供指导，同时也有助于识别新的治疗靶点。对于 MSI-H/dMMR 型 EC 患者而言，深入了解 RNA 剪接对免疫反应的影响，对优化免疫治疗在癌症治疗中的应用至关重要。针对 RNA 剪接产生的新抗原表位或其上游调控分子进行免疫治疗或疫苗开发，可能会给 EC 患者带来显著益处。但目前关于 RNA 剪接在免疫细胞中的研究仍处于起步阶段，未来还需要进一步深入探索，以充分挖掘 RNA 剪接在 EC 治疗中的潜力。
