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为探究脂质代谢与神经元健康的调控机制，研究人员聚焦 circbabo (5,6,7,8S)，发现其可调节 TGF-β/ROS/JNK/SREBP 信号轴。
在生命的微观世界里，细胞的脂质代谢如同精密的时钟，维持着生物体的能量平衡与健康。脂质滴（LDs）作为细胞内储存脂质的 “小仓库”，在维持细胞能量平衡、脂质稳态和代谢信号传导中发挥着关键作用。然而，当脂质代谢失调，尤其是脂肪生成过多时，脂质滴会在神经系统中异常积累，这与多种神经退行性疾病的发生发展紧密相关。就像帕金森病的果蝇模型中，脂质滴膜蛋白 dPlin1/2 抑制脂肪分解，导致脂质滴堆积和致病性 α-Syn 蛋白在神经元中聚集。同时，抑制脂噬（一种选择性的自噬过程，用于降解溶酶体内的脂质滴）也会使脂质滴在果蝇和小鼠等模型生物的神经系统中积累，进而引发神经退行性变。
在众多参与生物过程的分子中，非编码 RNA 逐渐成为研究的热点。其中，环状 RNA（circRNAs）作为一类新发现的非编码调控 RNA，广泛存在于真核生物中，参与了先天免疫、神经发育、基因表达和脂质代谢等诸多过程。但目前关于 circRNAs 在神经系统中调节脂质代谢的研究还较为有限。
为了深入探索脂质代谢与神经元健康的调控机制，来自徐州医科大学和约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员开展了一项关于 circbabo (5,6,7,8S) 的研究。该研究成果发表在《BMC Biology》杂志上，为揭示脂质代谢与神经退行性疾病之间的关系提供了新的视角。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是 RNA 测序（RNA-seq），用于分析基因表达谱的变化；其次是免疫沉淀技术，包括 RNA 免疫沉淀和蛋白质免疫沉淀，以此来验证分子间的相互作用；另外，透射电镜技术则帮助观察细胞和组织的超微结构变化；基因敲低技术通过构建 shRNA 载体实现对特定基因表达的抑制。
下面来看具体的研究结果：
- circRNA circbabo (5,6,7,8S) 的验证：circbabo (5,6,7,8S) 源自 babo 基因，通过多种实验方法，如 RT-PCR、Sanger 测序、RNase R 抗性分析和 circRNA 下拉实验，证实了它是一种环状 RNA。同时，研究发现其在果蝇不同组织中表达模式不同，在脂肪体中高表达，且随年龄增长表达量显著增加。
- circbabo (5,6,7,8S) 对脂质代谢的影响：研究人员利用转基因小发夹 RNA（shRNA）技术敲低 circbabo (5,6,7,8S)，结果发现果蝇脂肪体细胞中脂质滴积累，甘油三酯水平升高。而恢复 circbabo (5,6,7,8S) 的表达则可挽救这一表型，表明其在维持幼虫脂肪体脂质稳态中起重要作用。
- circbabo (5,6,7,8S) 对神经元完整性和动物生存的影响：通过对果蝇眼睛进行透射电镜分析，发现敲低 circbabo (5,6,7,8S) 会导致年轻果蝇视网膜中脂质滴积累和光感受器细胞损失，老年果蝇视网膜退化。此外，敲低神经元中的 circbabo (5,6,7,8S) 会缩短果蝇寿命，而恢复其表达可改善这些表型，说明 circbabo (5,6,7,8S) 对维持神经元健康和动物生存至关重要。
- SREBP 信号通路的激活与脂质积累：RNA-seq 和后续实验表明，circbabo (5,6,7,8S) 敲低会导致 SREBP 信号通路激活，相关基因表达上调。敲低 SREBP 或引入其突变等位基因可减轻 circbabo (5,6,7,8S) 敲低引起的脂质积累和视网膜退化，表明 SREBP 是 circbabo (5,6,7,8S) 的下游效应因子，参与了脂质积累和神经退行性变的过程。
- circbabo (5,6,7,8S) 编码功能蛋白：研究发现 circbabo (5,6,7,8S) 含有潜在开放阅读框，可编码功能性蛋白 circbabo (5,6,7,8S)-p。表达 circbabo (5,6,7,8S)-p 可挽救 circbabo (5,6,7,8S) 敲低引起的脂质积累、神经退行性变和寿命缩短等表型。
- circbabo (5,6,7,8S) 对 TGF-β 信号通路的调节：circbabo (5,6,7,8S)-p 可与 babo 和 put 相互作用，干扰 babo/put 受体异二聚体的组装，从而抑制 TGF-β 信号通路。敲低 circbabo (5,6,7,8S) 会增强 TGF-β 信号通路的激活，导致线粒体功能障碍和活性氧（ROS）水平升高。
- ROS/JNK/SREBP 级联反应的作用：敲低 circbabo (5,6,7,8S) 会导致 ROS 生成增加，通过表达 hSOD1 清除 ROS 可减轻脂质积累和神经退行性变。进一步研究发现，JNK 信号通路在 circbabo (5,6,7,8S) 敲低引起的脂质积累和视网膜退化中起重要作用。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次鉴定出 circbabo (5,6,7,8S) 在调节脂质代谢和神经元完整性方面的重要作用。circbabo (5,6,7,8S) 编码的蛋白 circbabo (5,6,7,8S)-p 通过干扰 babo/put 受体异二聚体的组装调节 TGF-β 信号通路。敲低 circbabo (5,6,7,8S) 会增强 TGF-β 信号通路的激活，导致线粒体功能受损，ROS 生成增加，进而激活 JNK/SREBP 信号级联反应，最终引起脂质积累、神经退行性变和寿命缩短。这些发现为深入理解脂质代谢与神经退行性疾病之间的关系提供了新的理论依据，也为开发相关疾病的治疗策略提供了潜在的靶点，具有重要的科学意义和临床应用价值。
