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为探究路易体痴呆（DLB）遗传机制，研究人员开展 GWAS 研究，发现新位点，为其发病机制提供新见解。
# 东亚首项！全基因组关联研究揭示路易体痴呆（DLB）新遗传位点
在老龄化社会不断加剧的当下，痴呆类疾病成为了严重影响老年人生活质量的 “健康杀手”。路易体痴呆（Dementia with Lewy bodies，DLB）作为仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大常见退行性痴呆，给患者家庭和社会带来了沉重负担。目前，针对 DLB 的治疗手段十分有限，主要停留在对症和支持治疗层面，无法从根本上阻止疾病的进展。这背后的关键原因之一，就是 DLB 的遗传基础尚未完全明晰。此前，虽然针对高加索人群的大规模遗传分析发现了一些 DLB 的遗传风险位点，但亚洲人群中却一直缺乏全面的基因组分析。为了填补这一空白，深入探究 DLB 的遗传奥秘，来自日本国立老年医学和老年学中心（National Center for Geriatrics and Gerontology，NCGG）等机构的研究人员展开了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Molecular Medicine》上，为 DLB 的研究开辟了新的方向。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从 NCGG 生物样本库获取了 6324 份基因组 DNA 样本及临床数据，其中包括 211 例 DLB 患者和 6113 例认知正常的老年对照，所有样本均来自日本人群。接着，通过全基因组基因分型、SNP 插补以及严格的质量控制筛选变异位点。然后，利用逻辑回归分析、遗传力估计、表达定量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL）分析、两阶段最小二乘法孟德尔随机化（two-stage least-squares Mendelian randomization，2SLS MR）分析等多种方法，对数据进行深入挖掘。此外，还进行了跨种族荟萃分析，整合了日本、英国生物银行（UK Biobank）和其他欧洲人群的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据。
下面来看看具体的研究结果：
- 日本人群 DLB - GWAS 研究：研究人员对日本受试者进行 DLB - GWAS 研究，共使用了 8040962 个经过质量控制的常染色体变异。基因组膨胀因子（λGC）为 1.02，估计的 SNP 遗传力（h2）为 23.5%。研究鉴定出两个全基因组显著（Genome-Wide Significance，GWS，P<5.0×10?8）位点和六个候选易感位点（P<1.0×10?6）。其中一个 GWS 位点是已知的 APOE 位点，另一个是位于 DHTKD1 基因 3′ - UTR 区域的新位点，其 lead SNP 为 rs138587229 ，还有一个具有提示意义的位点位于 ICOS 和 PARD3B 基因之间。
- eQTL 分析：针对新 GWS 位点 rs138587229 进行 eQTL 分析发现，其与邻近基因 SEC61A2 的表达增加相关，而 DHTKD1、NUDT5 和 CDC123 无统计学意义，ICOS/PARD3B 提示位点未发现 eQTL。
- DLB 风险位点与临床数据的因果关系：通过 2SLS MR 分析，研究发现多个位点与临床数据存在因果关系。例如，rs74866774 与白蛋白 / 球蛋白比值、白蛋白（ALB）和高密度脂蛋白相关；rs138587229 与体重指数（BMI）、胆碱酯酶（ChE）、平均红细胞血红蛋白（MCH）和平均红细胞体积（MCV）相关；rs111789331 与钾离子、ALB、间接胆红素（I - BIL）、白细胞计数等多种指标相关。
- 不同疾病和性状的遗传相关性：研究人员通过分析发现，DLB - GWAS 数据与缺血性中风存在显著负相关，这意味着与 DLB 相关的遗传风险因素可能会降低缺血性中风的风险，但这一结论与部分此前的研究结果相悖，还需进一步研究。
- 跨种族荟萃分析：为提高检测 DLB 易感位点的统计效力，研究人员进行跨种族荟萃分析，证实了 APOE 和 SNCA 两个已知的 DLB 风险基因位点。基因分析还确定了多个相关基因，并通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein–Protein Interaction，PPI）网络分析找出了网络中的关键分子。
- 脑组织特异性 TWAS：研究人员进行转录组全关联研究（Transcriptome-Wide Association Study，TWAS），在大脑皮层中发现 ZNF155 和 ZNF284 与 DLB 相关，在黑质中发现 GPRIN3 与 DLB 相关。
在研究结论与讨论部分，此次在日本人群中进行的 DLB - GWAS 研究意义非凡。研究不仅确认了已知的 APOE 位点，还发现了一个位于 10 号染色体的新 GWS 位点和一个位于 2 号染色体的新提示位点。新 GWS 位点 rs138587229 虽然位于 DHTKD1 基因的 3′ - UTR 区域，但 eQTL 分析表明它与邻近的 SEC61A2 基因表达增加有关。SEC61A2 编码的蛋白参与内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）膜上的转运体复合物，在神经退行性疾病中，内质网应激和错误折叠蛋白的积累十分关键，因此该发现可能为解释 DLB 的发病机制提供新的方向。此外，rs138587229 与胆碱酯酶水平存在因果关系，而胆碱酯酶抑制剂常用于改善 DLB 患者的认知功能，这进一步凸显了该位点的重要性。然而，研究也存在一定的局限性，如样本量相对较小、病例 - 对照比例不平衡等，后续还需要更大样本量的研究以及在其他亚洲人群中的重复验证，以更深入地了解 DLB 的遗传结构。
总的来说，这项研究是东亚地区针对 DLB 的首次 GWAS 研究，为 DLB 的发病机制提供了全新的生物学和临床见解，为后续开发更有效的治疗策略、早期诊断方法以及疾病预防措施奠定了重要基础，有望在未来改善 DLB 患者的生活质量，减轻社会负担。
