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研究人员整合多组学数据研究 ER 阳性乳腺癌中癌相关成纤维细胞（CAFs），发现 COL1A2(+)MMP1(+/-) CAFs 与不良预后相关，还构建了放射组学模型，为诊疗提供新策略。
乳腺癌，这个 “粉红杀手”，多年来一直是女性健康的重大威胁。在全球范围内，它已成为女性中最常见的肿瘤之一。其中，ER 阳性乳腺癌（ER
+，PR
+/-，HER
-）占所有乳腺癌的约 70%。虽然相比 HER2 阳性乳腺癌（HER2
+，ER
+/-，PR
+/-）或三阴性乳腺癌（ER
-，PR
-，HER2
-），它的侵袭性较弱，但却有着更高的长期复发风险。这使得寻找新的治疗靶点和有效的预后生物标志物，成为改善乳腺癌患者长期预后的关键。
随着对肿瘤研究的不断深入，肿瘤微环境（TME）逐渐成为个性化癌症治疗的关键焦点。肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞等组成的复杂生态系统，其中癌相关成纤维细胞（CAFs）作为特殊的一员，在多种癌症的进展中发挥着重要作用。在乳腺癌中，CAFs 也被发现参与肿瘤的发展，然而，其在 ER 阳性乳腺癌中的具体作用仍未完全明确，这就像一团迷雾，亟待科研人员去拨开。
为了深入了解 CAFs 在 ER 阳性乳腺癌中的奥秘，天津医科大学等机构的研究人员开展了一项综合性研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员为了开展这项研究，整合了丰富的数据资源，包括单细胞转录组、空间转录组、放射组学、体细胞突变谱和传统转录组数据。其中，单细胞 RNA 测序数据来自 GSE176078，空间转录组数据来自 GSE243022，TCGA-BRCA 数据集的相关数据通过‘TCGAbiolinks’包下载，放射组学数据从 TCIA 数据库获取。同时，研究人员运用了多种分析技术，如利用 Seurat 包对单细胞 RNA 数据进行质量控制、去除批次效应等处理；通过 CIBERSORTx 网站推断细胞比例；使用‘survminer’包进行生存分析等。
在研究结果方面：
- 细胞类型注释与 CAFs 亚型鉴定：研究人员对 ER 阳性乳腺癌的单细胞 RNA 数据进行分析，共鉴定出 9 种主要细胞类型。进一步对 CAFs 进行深入研究，发现了 4 种不同的 CAFs 亚型，分别是 SOD3(+) CAFs、COL1A2(+)MMP1(-) CAFs、RPS17(+) CAFs 和 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs。其中，MMP1 可作为区分 COL1A2(+)MMP1(-) CAFs 和 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs 的重要生物标志物，且 MMP1 的表达与患者的总生存期相关。
- CAFs 的预后价值与功能分析：通过数字细胞术和生存分析，研究人员发现高浸润水平的 COL1A2(+)MMP1(-) CAFs 和 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs 与 ER 阳性患者的不良预后相关。进一步的富集分析表明，这两种 CAFs 亚型在细胞外基质（ECM）组织、细胞粘附和胶原蛋白原纤维组织等生物过程中富集，这些过程与免疫抑制微环境相关，提示它们可能通过重塑肿瘤微环境促进肿瘤发展。而 RPS17(+) CAFs 和 SOD3(+) CAFs 则在代谢相关生物过程中富集，可能通过调节代谢状态支持肿瘤生长。
- CAFs 的动态进化分析：细胞轨迹分析显示，CAFs 存在两种潜在的细胞谱系，RPS17(+) CAFs 处于细胞轨迹的起始位置，而 COL1A2(+)MMP1(-) CAFs 和 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs 处于末端，SOD3(+) CAFs 可能是中间状态。同时，研究发现 COL1A2(+)MMP1(-) CAFs 有向 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs 发展的趋势，且在这一过程中，相关基因的表达发生动态变化，这些基因可能成为潜在的诊断标记和治疗靶点。
- CAFs 与其他细胞的相互作用：细胞间通讯分析表明，COL1A2(+)MMP1(+/-) CAFs 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性 T 细胞（Tregs）和内皮细胞之间存在广泛的相互作用。例如，通过 ECM 相关的受体 - 配体对，如 COL1A1 - CD44、COL1A2 - CD44 等，COL1A2(+)MMP1(+/-) CAFs 与 TAMs 进行通讯，形成促进肿瘤进展的反馈回路。同时，它们还可通过 VEGF 信号促进肿瘤血管生成，调节内皮细胞迁移。
- CAFs 与 TAMs 的共定位关系：利用空间转录组学技术，研究人员发现 COL1A2(+)MMP1(+/-) CAFs 和 TAMs 在肿瘤微环境中存在共定位关系，进一步支持了它们之间存在密切相互作用的结论。
- 与 CAFs 浸润相关的体细胞突变：研究人员分析了体细胞突变与 CAFs 浸润的关系，发现 TP53、ADGRG4 等基因的体细胞突变与 COL1A2(+)MMP1(-) CAFs 的低浸润相关，而 TP53、APOB 等基因的突变与 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs 的高浸润相关。这些发现揭示了体细胞突变与两种预后不良的 CAFs 浸润之间的复杂关系，为预测 CAF 浸润提供了新的视角。
- 放射组学模型的建立：基于 TCGA-BRCA 患者的 MRI 数据，研究人员构建了一个放射组学模型，用于预测 COL1A2(+)MMP1(+/-) CAFs 的浸润情况。该模型通过对 MRI 图像进行特征提取和筛选，最终确定了 3 个有价值的特征，构建了线性回归模型。经检验，该模型的放射组学评分与 COL1A2(+)MMP1(+/-) CAFs 的丰度呈正相关，为非侵入性评估 CAFs 浸润水平提供了一种新方法。
在研究结论和讨论部分，该研究首次利用多组学策略，包括空间转录组学和放射组学，全面刻画了 ER 阳性乳腺癌中 CAFs 的特征。研究揭示了 COL1A2(+)MMP1(-)和 COL1A2(+)MMP1(+) CAFs 与不良预后的关系，以及它们在肿瘤微环境中的生物学功能和细胞间相互作用机制。同时，发现的体细胞突变与 CAFs 浸润的关系，为预测 CAF 浸润提供了新的指标。此外，构建的放射组学模型为非侵入性评估 CAFs 浸润水平提供了可能，为乳腺癌的诊断和治疗提供了新的思路和理论依据。然而，该研究也存在一些局限性，如分析的可靠性需在更多不同类型的测序数据中验证，CAF 亚型需在更大的患者队列中确认，还需进行体内和体外实验进一步验证结果等。但这并不影响该研究为 ER 阳性乳腺癌的研究开辟新的方向，后续研究可在此基础上进一步深入探索，有望为乳腺癌患者带来更多的治疗希望。
