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为缓解顺铂诱导的急性肾损伤（AKI），研究人员探究巴多索隆甲酯（BARD）的作用，发现其可提高小鼠存活率并减轻肾损伤。
在肿瘤治疗的领域中，顺铂（Cisplatin）这位 “老将” 自 1978 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，一直奋战在治疗多种实体瘤的一线。然而，它却有着一个令人头疼的 “副作用”—— 近三分之一接受顺铂治疗的患者会出现急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）。这不仅影响患者的生活质量，还可能引发一系列严重的后续问题，如慢性肾病、心血管疾病，甚至导致死亡。多年来，科研人员一直在寻找有效的解决办法，尝试了众多化合物，但大多效果不佳，且很少在多周期接受顺铂治疗的荷瘤小鼠模型中进行测试。
在这样的背景下，美国科罗拉多大学安舒茨医学校区等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在巴多索隆甲酯（Bardoxolone Methyl，BARD）上，试图探究它能否成为缓解顺铂诱导的 AKI 的 “救星” 。该研究成果发表在《AAPS Open》上。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。首先，构建了荷瘤顺铂诱导 AKI 小鼠模型，选用雄性 8 - 10 周龄的 C57BL/6J 小鼠，将 CMT167 鼠肺癌细胞注射到小鼠体内形成肿瘤，随后进行顺铂和 BARD 的处理。实验过程中，运用了样本检测技术，通过检测尿肾损伤分子 - 1（Kidney Injury Molecule - 1，KIM - 1）、血清肌酐（Serum Creatinine，SCr）以及谷氨酸 - 半胱氨酸连接酶催化亚基（Glutamate - Cysteine Ligase Catalytic Subunit，GCLC）蛋白水平等指标来评估肾脏损伤和功能。同时，使用统计分析方法，如 log - rank（Mantel - Cox）检验和双向方差分析（ANOVA）等，对实验数据进行严谨分析。
研究结果如下：
- BARD 提高荷瘤小鼠存活率：实验结果显示，Veh/Veh 和 BARD/Veh 组小鼠在第 29 天研究结束时存活率为 100%，而 Veh/CIS 组小鼠存活率显著下降，仅为 13%。与之形成鲜明对比的是，BARD/CIS 组小鼠存活率达到 67%。这表明 BARD 能够有效防止顺铂治疗的荷瘤小鼠过早死亡，显著提高其存活率。
- BARD 减轻荷瘤小鼠肾损伤：通过检测尿 KIM - 1 水平、肾脏病理组织学评估以及肾脏重量测量来综合判断肾脏损伤情况。结果发现，Veh/Veh、BARD/Veh 和 BARD/CIS 组小鼠尿 KIM - 1 水平与基线相比无显著变化，而 Veh/CIS 组小鼠在接受一次顺铂治疗后，尿 KIM - 1 水平就显著升高，且明显高于其他三组。在肾脏组织学方面，Veh/CIS 组小鼠在接受两次顺铂治疗后就出现明显的肾小管损伤，而约 30% 的 BARD/CIS 组小鼠在接受四次顺铂治疗后仍未出现肾小管损伤或尿 KIM - 1 升高的情况。此外，顺铂治疗导致小鼠肾脏重量显著减轻，BARD 联合治疗虽未显著改变肾脏重量，但从整体来看，BARD 联合顺铂治疗对顺铂肾损伤具有保护作用。
- BARD 缓解荷瘤小鼠 SCr 升高：研究人员利用传统临床指标 SCr 评估肾脏功能。结果显示，Veh/CIS 组小鼠的 SCr 水平比 Veh/Veh、BARD/Veh 和 BARD/CIS 组显著升高约两倍。这表明 BARD 联合治疗能够有效缓解顺铂导致的 SCr 升高，减轻肾脏功能损伤。
- BARD 可能通过激活 Nrf2 和抑制 NF - κB 发挥肾保护作用：为了探究 BARD 发挥肾保护作用的机制，研究人员检测了 GCLC 蛋白水平、Nrf2 和 NF - κB 的激活情况。结果发现，BARD/Veh 组和 BARD/CIS 组小鼠肾脏组织中的 GCLC 蛋白水平相比 Veh/Veh 和 Veh/CIS 组显著增加，表明 BARD 可能通过增加 GCLC 蛋白水平来发挥肾保护作用。在 Nrf2 激活方面，虽然 BARD 处理的小鼠肾脏中 Nrf2 激活增加不显著，但顺铂治疗导致肿瘤组织中 Nrf2 激活显著增加。此外，BARD 治疗使肾脏中 NF - κB p50 激活增加，而顺铂治疗使肾脏和肿瘤组织中 NF - κB p65 激活增加，但 BARD 联合治疗未显著减轻这种增加。
- BARD 不影响顺铂的抗肿瘤作用：研究还发现，Veh/CIS 和 BARD/CIS 组小鼠的肿瘤相比 BARD/Veh 组在第 8 天显著更小，相比 Veh/Veh 组在第 15 天显著更小，且 Veh/CIS 和 BARD/CIS 组之间无显著差异。这说明 BARD 联合治疗不会改变顺铂的抗肿瘤效果。
综合来看，本研究结论表明，BARD 对顺铂诱导的荷瘤小鼠 AKI 具有保护作用，能够减轻肾脏损伤，缓解肾脏功能丧失，且不影响顺铂的抗肿瘤作用。这一研究成果意义重大，为临床使用顺铂治疗肿瘤时预防 AKI 提供了新的潜在策略。不过，研究也存在一些局限性，如使用的顺铂剂量高于临床常用剂量、实验小鼠年龄与癌症患者年龄差异较大、仅使用雄性小鼠进行实验等。未来还需要进一步研究来全面评估 BARD 作为顺铂治疗辅助药物的潜在益处和风险，为临床应用提供更坚实的理论依据。
