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研究人员针对 pMDI 推进剂高 GWP 问题，开展低 GWP 推进剂研究，发现其可行且材料兼容性良好，意义重大。
压力定量吸入器推进剂转型研究：背景、进展与意义
在呼吸疾病治疗领域，压力定量吸入器（pressurized metered dose inhaler，pMDI）是治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等肺部疾病的重要武器。它就像一个 “肺部小卫士”，利用挥发性推进剂将药物雾化成微小液滴，精准地把药物送到患者的肺部深处。
但这个 “小卫士” 却面临着环保难题。早期 pMDI 使用的氯氟烃（chlorofluorocarbon，CFC）推进剂，因会破坏臭氧层，在 1989 年《蒙特利尔议定书》的约束下，被氢氟烃（hydrofluorocarbons，HFC）推进剂取代，如 HFA 134a 和 HFA 227ea。然而，新的问题出现了，HFA 134a 和 HFA 227ea 属于温室气体，全球变暖潜能值（global warming potential，GWP）较高。随着 2019 年《蒙特利尔议定书》基加利修正案的生效，减少 HFCs 的使用迫在眉睫，pMDI 的推进剂急需再次转型，向低 GWP 推进剂转变。在这样的背景下，国际药物气雾剂法规与科学联盟（International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation and Science，IPAC - RS）的研究人员开展了相关研究，成果发表在《AAPS PharmSciTech》上。
研究人员主要采用了文献综述、材料性能测试和制剂配方测试等技术方法。通过广泛查阅相关文献，了解低 GWP 推进剂的研究现状；对 pMDI 容器封闭系统（container closure system，CCS）材料与推进剂的相互作用进行测试，评估材料兼容性；对含有不同推进剂的 pMDI 药物制剂进行性能测试，判断低 GWP 推进剂在制剂中的可行性。
低 GWP 推进剂用于 pMDI 的适用性
研究人员将目光聚焦在 HFA 152a 和 HFO 1234ze (E)（以下简称 HFO 1234ze）这两种潜在的低 GWP 推进剂上。它们在物理化学性质方面表现出色，表面张力、粘度、沸点和蒸气压都处于合适的平衡状态，能确保药物有效雾化并顺利送达肺部。而且，它们的 GWP 相较于 HFA 134a 和 HFA 227ea 低很多，HFA 152a 的 GWP 为 124，HFO 1234ze 的 GWP＜1，这使得它们成为极具吸引力的替代选择。不过，HFA 152a 较低的液体密度可能会影响悬浮液配方的沉降速率，需要进一步优化配方；同时，它们的偶极矩与现有推进剂有所不同，对药物和辅料溶解度的影响以及与非金属材料的相互作用还需深入研究。
低 GWP 推进剂的临床和非临床安全性
推进剂的安全性至关重要，毕竟它占据了 pMDI 配方的大部分重量和体积。目前的 HFA 134a 和 HFA 227ea 已有 20 年的安全使用记录，新的替代推进剂必须证明具有可比的安全性和毒理学特性。HFA 152a 和 HFO 1234ze 的主要制造商开展了多项临床前安全研究，包括体内动物研究和 I 期临床试验。结果显示，这两种推进剂在吸入时耐受性良好，但仍需更多研究来完善安全数据包，监管机构也要求在批准使用前收集长期人体安全数据。
推进剂与容器封闭系统材料的兼容性
pMDI 的 CCS 由计量阀、罐和执行器组成，这些部件都会与推进剂接触。由于 HFC 推进剂具有溶剂特性，会影响 CCS 材料的兼容性，比如导致材料膨胀、硬度变化和拉伸强度改变，进而影响 pMDI 的性能和药物安全性。研究人员会对 CCS 材料进行风险评估和表征，考虑材料在接触推进剂后的各种变化，如阀门材料的膨胀或收缩、剂量输送的重复性、空气动力学粒径分布（aerodynamic particle size distribution，APSD）的稳定性、泄漏率和水分进入情况等。同时，还会评估推进剂与加工助剂的兼容性，确保润滑效果和产品安全性。
CCS 材料相互作用的表征
在研究 CCS 材料与推进剂的相互作用时，研究人员采用了多种方法。通过筛选 CCS 组件，评估其与配方和推进剂的兼容性，包括对可提取物信息的评估。关注材料性能随时间的变化，监测阀门材料的膨胀或收缩是否在可接受范围内、目标剂量能否在 pMDI 使用寿命内稳定输送、APSD 和细颗粒分数是否可重复、泄漏率和水分进入是否符合标准等。收集材料和组件供应商的可提取物信息，评估毒理学风险，确定是否需要进一步研究。在推进剂更换时，特别关注阀门和弹性体密封件的可提取物和泄漏物情况，确保产品安全。
从 CFC 到 HFC 转型的经验和材料考虑
回顾 20 世纪 90 年代到 21 世纪初从 CFC 到 HFC 的转型，为当前的研究提供了宝贵经验。当时为了确保与 HFC 推进剂兼容，对材料进行了重大变革。如今，HFA 152a 和 HFO 1234ze 的物理化学性质与现有推进剂相似，预计在向低 GWP 推进剂转型时，无需对材料进行重大改变。而且，近二十年来，pMDI 材料的表征和控制取得了显著进展，供应商提供更高纯度的材料，采用溶剂萃取等方法减少可浸出化合物，供应链质量得到更好保障，行业也采用数据驱动、基于风险的方法来评估材料变化，这些都为转型提供了有力支持。
材料兼容性数据回顾 - 物理化学性质
为了支持向低 GWP 推进剂的转型，HFA 152a 和 HFO 1234ze 的制造商公布了与 pMDI 常用塑料和弹性体材料的兼容性信息。Koura 公司的研究表明，HFA 152a 与 pMDI 阀门组件材料接触时，体积、尺寸和硬度的变化与 HFA 134a 大致相当，且渗透研究显示其质量损失率较低。Honeywell 公司发现，HFO 1234ze 与典型 pMDI 塑料和弹性体接触后，材料性能无明显差异，泄漏率也在可接受范围内。
选定配方和材料兼容性回顾
近年来，药物产品制造商对含有 HFA 152a 和 HFO 1234ze 推进剂的 pMDI 药物产品配方进行了测试。测试涵盖溶液和悬浮液配方以及多种活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API）。结果表明，使用低 GWP 推进剂的 MDI 在性能特征上与使用 HFA 134a 或 HFA 227ea 的 MDI 相似，在某些情况下，只需对配方和材料进行少量或无需改变。例如，Lachacz 等人的研究发现，含有 HFO 1234ze 的测试产品与含有 HFA 134a 的参考产品在体外性能上具有统计学等效性；Lewis 等人通过调整阀门和辅料，使含有 HFA 152a 的 pMDI 性能与 HFA 134a 和 HFA 227ea 的 pMDI 相匹配。
选定使用低 GWP 推进剂的泄漏物结果回顾
推进剂与 CCS 组件的相互作用可能会通过泄漏化学物质影响药物产品的安全性。研究发现，HFA 152a 由于溶剂性能稍强，其配方中四氢呋喃（tetrahydrofuran，THF）和甲醛的水平高于 HFA 134a，而 HFO 1234ze 的泄漏物水平与 HFA 134a 更接近。尽管 HFA 152a 的泄漏物水平较高，但研究人员认为这些水平不构成安全问题。
研究结果表明，向低 GWP 推进剂的转型是可行的。从配方和 CCS 材料角度来看，由于 HFA 152a 和 HFO 1234ze 与现有推进剂物理化学性质相似，且行业在材料控制和表征方面经验丰富，预计无需对材料进行重大改变。目前虽然仍处于早期阶段，但已有不少公司获得了有前景的数据，证明了转型的可行性，这不仅能降低 pMDI 对环境的影响，还能确保患者用药的安全和有效。不过，研究人员也指出，仍需进一步研究低 GWP 推进剂与材料相互作用的长期影响，完善安全数据，以推动 pMDI 推进剂的绿色转型，为呼吸疾病患者带来更环保、更安全有效的治疗选择。
