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为探究利福霉素（RIF、RFP、RFB）及其 25 - 脱乙酰代谢产物联合作用，研究发现二者有相加效应，对优化结核病治疗有意义。
# 利福霉素及其代谢产物联合抗结核分枝杆菌的研究解读
结核病（Tuberculosis，TB），这个由结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex，MTBC）引发的疾病，一直以来都是全球公共卫生的重大威胁。在 2022 年，它无情地夺走了 130 万人的生命，还带来了约 1000 万的新增病例，可谓是传染病界的 “狠角色”。
目前，利福霉素类抗生素，像利福平（Rifampicin，RIF）、利福喷丁（Rifapentine，RFP）和利福布汀（Rifabutin，RFB），是治疗结核病的关键药物。它们凭借强大的杀菌能力，对活跃复制和处于休眠状态的结核杆菌都能发起有效攻击。然而，在人体内，利福霉素会发生代谢，变成 25 - 脱乙酰代谢产物（25 - deacetyl - rifamycin metabolite，25 - d 代谢产物）。虽然这些代谢产物被认为有抗菌活性，但此前人们对它们了解甚少。尤其是利福霉素和其代谢产物联合作用在不同 MTBC 菌株中的效果，几乎是一片空白。所以，为了填补这一知识漏洞，来自法国多个研究机构的研究人员，包括国际感染研究中心（CIRI）、里昂大学附属医院等，开展了一项意义重大的研究。相关成果发表在《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》杂志上。
研究人员为了深入探究利福霉素及其代谢产物的抗菌特性，主要运用了以下几种关键技术方法：
一是挑选了 14 株具有代表性的临床 MTBC 菌株，这些菌株涵盖了 MTBC 的主要遗传谱系，来自里昂大学附属医院结核病诊断实验室的生物样本库；二是采用标准微量稀释法测定最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentrations，MIC），以此评估利福霉素及其代谢产物单独作用时抑制细菌生长的能力；三是运用棋盘法和计算分数抑菌浓度（Fractional Inhibitory Concentration，FIC）指数，来判断利福霉素和其代谢产物联合使用时的相互作用效果。
研究结果
- MIC 测定结果：研究人员利用标准微量稀释法，对 14 株 MTBC 菌株进行了利福霉素及其代谢产物的 MIC 测定。结果显示，不同利福霉素及其代谢产物的 MIC 存在差异。RIF 和 25 - dRIF 的 MIC 范围在 0.03 - 1μg/mL，多数菌株的 MIC 值为 0.25μg/mL；RFP 和 25 - dRFP 的 MIC 普遍更低，在 0.016 - 0.25μg/mL 之间，多数菌株 MIC 为 0.06μg/mL；RFB 和 25 - dRFB 的 MIC 最低，范围是 0.008 - 0.06μg/mL，多数值在 0.016 - 0.03μg/mL。而且，1 型谱系菌株的 MIC 最低，牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）菌株的 MIC 最高，但利福霉素及其相应代谢产物的 MIC 并无显著差异。
- 联合作用结果：通过棋盘法测定和 FIC 指数计算，研究发现 RIF + 25 - dRIF、RFP + 25 - dRFP 和 RFB + 25 - dRFB 组合的最低 FIC 指数都在 0.5 - 1 之间，这表明它们之间存在相加效应，即联合使用时的抗菌效果是两者单独效果的叠加。而且，这种相加效应在不同 MTBC 谱系中都一致，细菌谱系对利福霉素和其代谢产物的相互作用没有显著影响。
- 不同比例下的 FIC 指数：研究人员还根据药代动力学 / 药效学（PK/PD）研究中观察到的代谢产物与利福霉素的典型比例，计算了不同比例下的 FIC 指数。结果发现，在 25 - d - 利福霉素 / 利福霉素比例为 100%、50% 时，FIC 值与最低 FIC 值相似，在 0.5 - 1.25 之间；当比例降至 25% 或 12.5% 时，FIC 值在 0.625 - 1.25 之间，表明存在相加效应或无显著相互作用；即使在最低测试比例 6.2% 或 3.1% 时，FIC 指数在 1.02 - 1.13 之间，这充分说明即使代谢产物浓度很低，也不会出现拮抗作用，代谢产物仍可能对整体抗菌效果有贡献。
研究结论与讨论
这项研究为利福霉素及其代谢产物的抗菌作用带来了全新的认识。一方面，代谢产物与母体药物联合使用时呈现相加效应，这意味着它们有可能增强整体的杀菌活性。这一发现提示在进行利福霉素药敏试验时，不能只关注母体药物，还应把代谢产物考虑进去，这样才能更准确地评估利福霉素在体内的抗菌活性。另一方面，PK/PD 研究也需要进一步深入探究母体药物和代谢产物的暴露情况。因为代谢产物与母体药物的浓度比例在不同患者之间差异很大，例如使用 RIF 治疗的患者中，该比例低至 4%，而使用 RFP 治疗的患者中，最高可达 85%。这种差异可能是之前仅归因于母体药物的 PK/PD 变异性的部分原因。
不过，该研究也存在一定的局限性，它没有评估利福霉素代谢产物与结核病治疗方案中其他常用药物的潜在相互作用。而这些相互作用可能会显著影响整体治疗效果，或许还会出现本研究未发现的协同或拮抗效应。因此，未来还需要更多研究来探索这些组合，以便更好地理解它们对治疗结果的影响。
总的来说，这项研究表明利福霉素代谢产物在利福霉素类药物的整体抗菌活性中发挥着重要作用。后续研究应在临床环境中进一步探究这些相互作用，从而优化治疗策略，提高结核病的治疗效果，为全球抗击结核病事业提供新的思路和方向。
