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为改善膀胱癌（BLCA）治疗策略，研究人员构建二硫死亡相关免疫预后模型，成果或助个性化治疗。
膀胱癌（Bladder urothelial carcinoma，BLCA）是一种令人谈之色变的恶性肿瘤，在全球范围内，每年都有大量新发病例和因它而失去生命的患者。它就像一个隐藏在人体内的 “定时炸弹”，根据肿瘤侵袭膀胱壁的深度，可分为非肌层浸润性膀胱癌（non - muscle - invasive BLCA，NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（muscle - invasive BLCA，MIBC）。NMIBC 虽然在早期相对 “温和”，但仍有不少患者会进展为更严重的 MIBC，而 MIBC 更容易扩散，患者的 5 年总生存率（Overall Survival，OS）并不乐观。
目前，膀胱癌的治疗手段不断发展，免疫治疗成为了新的希望。然而，现有的免疫治疗方法，比如卡介苗（Bacillus Calmette - Guérin，BCG）治疗和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗，都存在一些问题。BCG 治疗的进展和复发率差异较大，且有副作用；ICIs 治疗对转移性 / 晚期膀胱癌患者的有效率也不高。因此，寻找新的预后指标和治疗靶点迫在眉睫。
在这样的背景下，宁波大学附属第一医院、温州中心医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为膀胱癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究膀胱癌的奥秘，运用了多种关键技术方法。他们从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库获取了 400 例膀胱癌标本和 19 例正常标本的 RNA 测序（RNA - seq）数据，还从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取了外部测试组和单细胞测序数据。通过加权基因共表达网络分析（weighted gene co - expression network analysis，WGCNA）、单因素和多因素 Cox 回归分析、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归等生物信息学方法，结合细胞实验和体内肿瘤异种移植实验，对膀胱癌展开了全面研究。
下面来看看具体的研究结果：
- 筛选基因并构建风险评分模型：研究人员通过分析，筛选出 4925 个差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），构建了基因共表达网络，确定了与二硫死亡（Disulfidptosis）表型最相关的基因模块。经过一系列筛选，最终得到 8 个与膀胱癌预后相关的免疫基因，构建了风险评分模型。该模型能有效区分高风险和低风险患者，高风险组患者生存时间短，低风险组患者生存时间长，且在预测生存率方面表现出色12。
- 模型性能评估：与其他已发表的模型相比，该模型的预测准确性更高，其 1 年、3 年和 5 年 OS 的受试者工作特征曲线下面积（Area Under Curve，AUC）更高，一致性指数（Concordance Index，C - index）也更高。此外，通过构建列线图并进行校准曲线和决策曲线分析，证实了模型的准确性、稳定性和临床实用性34。
- 肿瘤微环境和免疫细胞浸润分析：研究发现，风险评分与多种免疫细胞浸润水平相关。低风险组中，激活的 CD4 记忆 T 细胞、CD8 T 细胞、M1 巨噬细胞和静息 NK 细胞数量较多，免疫浸润和免疫检查点结果更优，可能对免疫治疗更敏感。同时，风险评分与肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）呈负相关，低风险组 TMB 更高，预示着更好的免疫治疗效果56。
- 生物学通路分析：对高低风险组的 DEGs 进行基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，发现相关通路涉及细胞外基质组织、PI3K - Akt 信号通路等。其中，PI3K - Akt 通路在膀胱癌进程中起关键作用，二硫死亡可能通过该通路调节膀胱癌的发生发展710。
- 关键基因功能验证：通过单细胞数据集分析发现 TNFRSF12A 在肿瘤细胞中表达最高，对其进行功能研究。结果显示，敲低 TNFRSF12A 基因可抑制膀胱癌细胞增殖和侵袭，过表达则促进增殖和侵袭。同时，敲低该基因还会影响 PD - L1 表达和巨噬细胞极化，表明 TNFRSF12A 可能是膀胱癌的潜在肿瘤标志物和治疗靶点89。
研究结论和讨论部分指出，研究人员成功构建了包含 8 个二硫死亡相关免疫基因的预后评估模型，该模型能准确预测膀胱癌的预后、TMB 和免疫治疗反应，为膀胱癌患者的靶向治疗提供了新的思路。TNFRSF12A 作为癌基因，在膀胱癌的发生发展中起到重要作用。不过，该研究也存在一定局限性，如数据仅基于 TCGA 数据集，部分基因未进行体内外验证等。但总体而言，这项研究为膀胱癌的治疗开辟了新方向，未来有望通过进一步研究，让更多膀胱癌患者受益。
