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为改善 Tex细胞功能，研究人员发现去除 TOX 可改变其命运，为治疗慢性病提供新契机。
在应对慢性感染和癌症时，CD8 T 细胞会分化为耗竭 T（T
ex）细胞表型，其效应活性欠佳。转录因子 TOX 对 T
ex细胞分化至关重要，但在 T
ex细胞状态建立后，TOX 是否为维持该状态所必需尚不清楚。在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠模型中，研究人员诱导性地敲除已分化的病毒特异性 T
ex细胞中的 TOX。他们观察到 T
ex细胞增殖和存活能力下降，终末 T
ex细胞分化程度降低。此外，去除 TOX 扰乱了 T
ex细胞正在进行的活跃表观遗传调控过程，增强了 T
ex细胞向更类似 CD8 效应 T 细胞状态转变的命运可塑性。
虽然免疫检查点阻断可暂时改善耗竭的 CD8 T（Tex）细胞功能，但 Tex细胞潜在的表观遗传格局基本不变，这使得在癌症和慢性感染中 Tex细胞难以持久 “重振”。转录因子 TOX 启动 Tex细胞的表观遗传编程，但在 Tex细胞建立后，TOX 是否持续维持 Tex细胞的生物学特性尚不明确。研究表明，诱导性敲除已分化的 Tex细胞中的 TOX，会导致 Tex细胞因凋亡而减少，抑制性受体表达降低，终末分化减少。基因表达和表观遗传分析显示，TOX 在维持已分化 Tex细胞的染色质可及性和转录模式方面发挥关键作用。此外，去除 TOX 赋予已建立的 Tex细胞更大的命运灵活性，使其能够分化为功能更强的效应样 T 细胞。因此，在已建立的 Tex细胞中持续表达 TOX，就像一道持久的表观遗传屏障，强化了 Tex细胞的发育命运。即便在 Tex细胞建立后对 TOX 进行调控，也可能为重新编程慢性感染或癌症中的 Tex细胞提供治疗机会。
