母性行为通过小胶质细胞 - 神经元轴增强青春期小鼠对压力的抵抗力：机制新探

为探究青春期抑郁发病机制，研究人员研究母性行为对小鼠的影响，发现 IGF1-C/EBPβ-DRP1信号通路，为干预提供依据。

　　在青春的成长旅程中，青少年如同航行在波涛中的船只，面临着诸多压力。压力和创伤常常如影随形，这些不良经历与精神疾病的发生紧密相连，尤其是抑郁症。抑郁症在青少年群体中的发病率日益攀升，已然成为导致青少年残疾的重要原因之一。然而，目前针对青少年抑郁症的治疗效果并不理想，这主要是因为我们对该疾病的神经生物学机制了解甚少。在众多影响因素中，早期生活经历对个体应对后期压力的能力有着深远影响，其中母性行为被认为是关键因素，但其中的分子机制却一直迷雾重重。为了揭开这些谜团，武汉大学人民医院的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员主要采用了动物实验、细胞实验、分子生物学实验等技术方法。在动物实验方面，利用 C57BL/6J 野生型小鼠构建了加速社会挫败应激（AcSD）模型、慢性不可预测应激（CUS）模型和母性分离（MS）模型等；细胞实验则涉及 HEK293 细胞和小鼠原代皮质神经元的培养与转染；分子生物学实验包括染色质免疫沉淀（ChIP）、电泳迁移率变动分析（EMSA）、荧光原位杂交（FISH）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等，还对相关基因的表达进行了检测。

研究结果如下：

1. 社会挫败应激诱导青春期易感小鼠 mPFC 的线粒体功能障碍：通过 AcSD 模型和社会交互测试（SIT），研究人员成功筛选出易感和抗逆的青春期小鼠。研究发现，易感小鼠内侧前额叶皮质（mPFC）的线粒体膜电位（MMP）和 ATP 水平显著下降，而海马体中则无明显变化。线粒体裂变抑制剂 Mdivi1 可有效缓解 AcSD 诱导的社会回避和快感缺失行为，而过氧化物酶体增殖物激活受体 -δ（PPAR-δ）激动剂 GW0742 则无此效果。进一步研究表明，Mdivi1 可通过抑制 DRP₁的表达来恢复 AcSD 诱导的线粒体功能障碍。此外，研究人员还发现，在人类样本中，抑郁症患者背外侧前额叶皮质中 Dnm1l 的相对表达较高，这表明 DRP₁在青春期抑郁症的发生中起着重要作用。
2. mPFC 中的神经元 DRP₁导致青春期小鼠的应激易感性：免疫共染色显示，DRP₁主要与神经元标记物 NeuN 共定位。敲低神经元 DRP₁可恢复 AcSD 破坏的线粒体功能，改善社会交互比例和蔗糖偏好；而过表达神经元 DRP₁则会诱导线粒体功能障碍，加剧应激易感性。这些结果表明，DRP₁相关的线粒体功能障碍在青春期小鼠的应激易感性中起着关键作用。
3. 神经元 C/EBPβ 作为 Dnm1l 的转录激活因子并调节青春期小鼠的应激易感性：研究人员通过筛选发现，转录因子 C/EBPβ 在易感小鼠的 mPFC 中表达显著升高，且与 Dnm1l 的表达呈正相关。进一步研究证实，C/EBPβ 可直接结合并激活 Dnm1l 的启动子。通过对不同基因型小鼠的研究发现，敲低 C/EBPβ 可减轻 AcSD 诱导的线粒体功能障碍，降低应激易感性；而过表达 C/EBPβ 则会加剧线粒体功能障碍，增加应激易感性。
4. 不同模式的母性分离通过 IGF₁介导的 C/EBPβ 活性引发不同的应激易感性结果：研究人员发现，母性分离会改变青春期小鼠 mPFC 神经元中 C/EBPβ 的活性和 C/EBPβ LAP/LIP 比率。进一步研究表明，IGF₁可通过激活 mTORC1 信号通路来抑制 C/EBPβ 的活性，降低 LAP/LIP 比率，从而影响神经元的应激易感性。阻断或补充 IGF₁可调节 C/EBPβ-DRP₁轴和 AcSD 诱导的应激易感性。此外，研究还发现，10 min×2 的母性分离可抑制 C/EBPβ/DRP₁轴，恢复行为表现，而长时间的母性分离则会产生相反的效果。
5. 母性行为通过上调青春期小鼠 mPFC 的 IGF₁水平来抵御应激易感性：母性分离可能导致母性行为的改变。研究发现，母性行为样本点与社会交互比率和 mPFC 的 IGF₁水平呈正相关。通过增加母性行为的 LnL 模型和减少母性行为的化学遗传学方法，研究人员证实了母性行为可通过调节 mPFC 的 IGF₁水平来抑制 C/EBPβ 的活性，从而增强青春期小鼠的应激恢复能力。
6. 小胶质细胞来源的 IGF₁抑制神经元 C/EBPβ-DRP₁轴以防止青春期小鼠的应激易感性：研究人员发现，母性行为刺激的 IGF₁主要来源于小胶质细胞。通过对小胶质细胞的干预实验，研究人员证实了小胶质细胞来源的 IGF₁可通过抑制神经元 C/EBPβ-DRP₁轴来防止应激易感性。此外，研究还发现，小胶质细胞与神经元之间的相互作用在调节应激易感性中起着重要作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了母性行为介导的 IGF₁-C/EBPβ-DRP₁信号通路在青春期抑郁症发展中的重要作用。母性行为可通过调节小胶质细胞来源的 IGF₁水平，抑制神经元 C/EBPβ-DRP₁轴，从而保护后代免受青春期应激的影响。这一发现为青春期抑郁症的临床管理提供了新的思路，也为早期干预提供了重要依据。然而，该研究也存在一定的局限性，如主要使用雄性小鼠，可能忽略了性别特异性机制；未深入探讨母性行为诱导 IGF₁释放的内在机制等。未来的研究需要进一步解决这些问题，以更全面地了解青春期抑郁症的发病机制和干预策略。