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为探寻食管癌有效治疗靶点，研究人员运用孟德尔随机化（MR）分析，确定 5 种蛋白与食管癌风险相关，意义重大。
食管癌（Esophageal cancer，EC）作为全球发病率第七、癌症相关死亡第六的消化系统恶性肿瘤，每年夺走超 50 万人的生命，严重威胁人类健康。目前，食管癌的治疗手段极为有限，手术是主要方式，但缺乏特效靶向药物。化疗和靶向治疗不仅易引发耐药性，还伴有严重副作用，部分患者对现有治疗方案反应不佳，治疗效果大打折扣。因此，寻找更有效的治疗靶点和药物迫在眉睫。
为攻克这一难题，西安交通大学第一附属医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具创新性的研究。他们借助孟德尔随机化（MR）方法，深入分析与食管癌风险相关的蛋白质，致力于寻找潜在药物靶点。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为食管癌治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员采用了多种先进技术方法。首先，从不同研究中获取 734 种血浆蛋白和 4479 种可成药基因，并取其交集得到 511 种由可成药基因编码的血浆蛋白。接着，利用来自 IEU Open GWAS 数据库的食管癌全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，进行两样本 MR 分析，以确定这些蛋白与食管癌之间的因果关系。之后，从 deCODE 数据库获取并筛选蛋白质的蛋白质定量性状位点（pQTL）数据，再次进行两样本 MR 分析。同时，运用 SMR 分析、贝叶斯共定位分析等多种方法，对初步结果进行验证，确保研究结果的可靠性和稳定性。
研究结果主要包括以下几个方面：
- MR 分析可成药蛋白：经两样本 MR 分析，最初发现 24 种蛋白与食管癌存在因果关系，因这些蛋白均仅含一个单核苷酸多态性（SNP），无法进行敏感性分析，故下载其 pQTL 文件进一步分析。再次筛选后，最终确定 13 种蛋白与食管癌有因果关系，其中 ST3GAL1、CEL、KLK13 等 11 种蛋白与食管癌风险呈正相关，GNRH2 和 HPSE 则与食管癌风险呈负相关。
- 蛋白质敏感性分析：对 12 种蛋白进行异质性分析发现，部分蛋白如 ST3GAL1、GNRH2 等无明显异质性，而 C9、CEL 呈现中度异质性，ADH4 表现出高度异质性。漏斗图分析显示，多数蛋白的工具变量分布均匀，效应估计较稳定，但 ADH4 存在明显异质性。此外，对这些蛋白进行多效性检验，结果表明水平多效性未影响因果推断，Steiger 定向检验也证实了蛋白影响食管癌发病的因果方向正确。
- SMR 和共定位分析：SMR 分析中的 HEIDI 检验显示，HPSE、ST3GAL1 等 5 种蛋白的 SNP 不存在多效性，且这些蛋白与食管癌存在显著因果关系。共定位分析发现，HPSE 与食管癌存在中度共定位关系，意味着 HPSE 蛋白水平的遗传变异与食管癌的遗传变异可能共享，其变化可能通过特定机制影响食管癌风险。
- 药物靶点分析：研究人员在 DrugBank 数据库中检索发现，CEL 对应的药物是 DB04348，HPSE 对应药物 DB01109 和 DB06779，而 GNRH2、KLK13 和 ST3GAL1 目前尚无相应可用药物。
研究结论和讨论部分指出，研究首次通过 MR 分析在基因层面确定了 5 种与食管癌风险存在因果关系的蛋白（HPSE、ST3GAL1、CEL、KLK13 和 GNRH2），这些蛋白有望成为食管癌的潜在药物靶点。其中，HPSE 与食管癌的中度共定位关系表明其在食管癌发生发展中可能起着关键作用，且已有针对 HPSE 的药物，为食管癌治疗提供了新方向。GNRH2 虽在食管癌中的作用机制尚不明确，但在其他癌症中的研究表明其具有抑制肿瘤的作用，提示其在食管癌治疗中也具有潜在价值。KLK13、ST3GAL1 和 CEL 作为食管癌的风险相关蛋白，其具体作用机制虽有待进一步探究，但为食管癌的研究和治疗提供了新的靶点和思路。
然而，该研究也存在一定局限性。研究数据均来自欧洲人群，不同人群的遗传变异频率和基因 - 环境相互作用存在差异，可能影响研究结果的普适性。此外，MR 分析虽能减少混杂因素影响，但仍可能受非遗传因素干扰，部分蛋白存在的异质性也可能影响结果的准确性。未来研究需纳入更多样化的人群数据，并结合实验生物学技术，深入探究这些蛋白的具体作用和临床应用价值。
总体而言，这项研究为食管癌的治疗开辟了新的方向，为后续研发更有效的治疗药物提供了重要线索，在食管癌的治疗研究领域具有里程碑式的意义。
