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为克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制，研究人员探究 IL-16 作用，发现其可增强抗肿瘤免疫，提升免疫治疗效果。
肿瘤，这个医学界的 “头号大敌”，长期以来让无数患者和科研人员为之困扰。在肿瘤的发展过程中，肿瘤微环境（TME）里的免疫抑制现象就像一层 “保护罩”，使得肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的 “追捕”。如何打破这层 “保护罩”，成为了癌症免疫治疗领域亟待解决的关键问题。
在这样的背景下，浙江大学医学院附属邵逸夫医院等多家机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于白细胞介素 - 16（IL-16），这是一种此前研究较少的细胞因子，其在肿瘤免疫中的作用一直不为人知。研究人员通过一系列实验，发现 IL-16 在建立 Th1 细胞介导的抗肿瘤免疫微环境中发挥着关键作用，相关成果发表在《Nature Communications》上。
为开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了小鼠 E0771 乳腺癌模型、LLC 肺癌模型等多种肿瘤模型 。对于细胞实验，进行了 T 细胞的分离与分化、巨噬细胞的培养等操作。还运用了单细胞 RNA 测序技术，分析肿瘤组织和正常组织中细胞的基因表达情况。此外，通过 ELISA 技术检测细胞因子和代谢物的水平，为研究提供了关键数据支持。
研究结果如下：
- IL-16 抑制肿瘤生长并预示良好预后：研究人员收集乳腺癌和肺癌患者的血清样本后发现，癌症患者血清中 IL-16 浓度明显低于健康人。在多种癌症类型中，肿瘤组织中 IL-16 的表达也显著降低。通过对大量患者数据的分析，发现低 IL-16 表达与患者较差的生存率相关。在小鼠肿瘤模型实验中，给予重组 IL-16 可显著抑制肿瘤生长，而使用抗 IL-16 抗体则会加速肿瘤生长，这表明 IL-16 具有潜在的抗肿瘤特性。
- IL-16 生成 Th1 主导的肿瘤免疫微环境：通过流式细胞术分析发现，IL-16 处理的小鼠肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，CD8+ TIL 的比例显著增加，且其细胞毒性功能增强。同时，Th1 细胞（IFN-γ+CD4+ T 细胞）的比例和数量也明显上调，而 Th2 细胞和 Th17 细胞的比例则显著降低。在裸鼠和 CD4+细胞耗竭的小鼠模型中，IL-16 无法发挥抑制肿瘤生长的作用，这表明 IL-16 通过作用于 CD4+ T 细胞来增强 CD8+ T 细胞的功能，进而促进 Th1 主导的抗肿瘤免疫反应。
- IL-16 促进 Th1 细胞分化：对 Th1 细胞进行 RNA 测序分析，发现 IL-16 处理后，Th1 细胞中多个与 Th1 细胞分化和激活相关的基因表达上调，同时 Th1 细胞分泌的 IFN-γ 蛋白水平也显著增加。在人外周血单个核细胞（PBMC）来源的 CD4+ T 细胞实验中也得到了类似的结果，而 IL-16 对 Th1 细胞的增殖没有明显影响，且不影响 Th2 细胞、Th17 细胞和调节性 T 细胞（Tregs）的分化，进一步证实了 IL-16 对 Th1 细胞分化的促进作用。
- IL-16 通过抑制谷氨酰胺分解促进 Th1 细胞分化：代谢组学分析显示，IL-16 处理的 Th1 细胞中，谷氨酰胺（Gln）和谷氨酸（Glu）的水平发生显著变化，Gln/Glu 比值升高。进一步研究发现，IL-16 可抑制谷氨酰胺酶（GLS）的表达，减少谷氨酰胺的分解代谢。给予 GLS 抑制剂 CB-839 可模拟 IL-16 的作用，促进 Th1 细胞分化并抑制肿瘤生长。而在谷氨酰胺缺乏的饮食条件下，IL-16 的抗肿瘤和促进 Th1 细胞的能力显著受损，表明 IL-16 通过抑制 CD4+ T 细胞中的谷氨酰胺分解代谢来促进 Th1 主导的抗肿瘤免疫反应。
- IL-16 通过 IFN-γ 塑造抗肿瘤巨噬细胞表型：在 IL-16 处理的小鼠肿瘤组织中，M1 型巨噬细胞标志物的表达增加，M2 型巨噬细胞标志物的表达降低。体外实验表明，IL-16 不能直接影响巨噬细胞向 M1 或 M2 型极化，但在体内实验中，IL-16 通过改变 CD4+ T 细胞的功能，促进 Th1 细胞分泌 IFN-γ，进而增强巨噬细胞向 M1 型极化，将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为抗肿瘤表型。
- IL-16 改善免疫检查点阻断（ICB）疗法的有效性：在小鼠乳腺癌和肺癌模型中，IL-16 与抗 PD-L1 抗体联合治疗，比单独使用 IL-16 或抗 PD-L1 抗体具有更强的抗肿瘤能力。这是因为 IL-16 可增加 CXCL9 和 CXCL10 的表达，这两种趋化因子是 ICB 治疗后抗肿瘤免疫反应所必需的，而使用 CXCR3 抑制剂会削弱 IL-16 对 PD-L1 阻断的致敏作用，表明 IL-16 通过重编程 TAM 和增加 CXCR3 配体的表达来改善 ICB 疗法的有效性。
- 肥大细胞来源的组胺维持 TME 中 IL-16 的表达：通过对数据库的筛选和实验验证，发现组胺与 IL-16 的表达密切相关。癌症患者血清中组胺浓度明显低于健康人，且组胺与 IL-16 水平呈显著正相关。给予肿瘤小鼠外源性组胺，可显著提高血清 IL-16 水平，抑制肿瘤生长并增加肿瘤内 Th1 细胞的比例。而肥大细胞缺陷的小鼠血清 IL-16 水平显著降低，使用肥大细胞稳定剂可减少组胺释放，降低血清 IL-16 水平，加速肿瘤生长并减少肿瘤内 Th1 细胞的比例，表明肥大细胞来源的组胺对维持 TME 中 IL-16 的表达至关重要。
研究结论和讨论部分指出，IL-16 作为一种细胞因子，在调节肿瘤免疫微环境方面具有巨大的潜力。它不仅可以抑制肿瘤生长，还能增强免疫治疗的效果。与其他免疫靶点相比，IL-16 具有良好的成药潜力，其相对特异性地作用于 CD4+细胞，可减少脱靶效应。然而，IL-16 在不同疾病背景下对 Th1 细胞免疫的影响较为复杂，在临床应用中需要谨慎考虑其使用时机和剂量，同时也要关注其可能带来的如加重病原体感染等潜在不良反应。此外，虽然研究揭示了 IL-16 与谷氨酰胺代谢、组胺之间的关系，但仍有许多机制有待进一步探索。总体而言，这项研究为癌症免疫治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，有望推动癌症治疗领域的进一步发展。
