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为探究血型 A 等位基因与 15 种心血管代谢疾病（CMD）的关联，研究发现其在加性模型下显著增加疾病风险，意义重大。
# 血型与疾病的神秘关联：解锁心血管代谢疾病的新钥匙
在全球范围内，心血管代谢疾病（CMD）已然成为导致死亡和残疾的主要 “杀手”，像冠心病、中风、糖尿病这些常见的 CMD，不仅严重威胁着人们的健康，还带来了沉重的医疗负担。一直以来，血型与健康之间的关系备受关注，不少研究发现血型 A 似乎和某些 CMD 存在着千丝万缕的联系。比如，有人发现血型 A 的人患血栓、心力衰竭（HF）和心肌梗死（MI）的风险较高，而血型 O 的人则更容易患高血压（HT） 。
可现有的研究存在不少 “漏洞”。一方面，多数研究只聚焦于显性遗传模型，然而在众多全基因组关联研究中，加性模型才是常用的默认模型。之前有研究报道过杂合子和纯合子等位基因携带者患肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的风险存在差异，但还没有人系统地在不同遗传模型下探究血型 A 等位基因与多种 CMD 的关系。另一方面，ABO 蛋白水平与 CMD 之间的联系从未被研究过，而且血型 A 影响 CMD 的潜在机制也不为人知。虽然有证据表明血型和一些血细胞特征、血液生化指标有关联，可这些血液特征是否在血型与 CMD 之间起到 “桥梁” 作用，还缺乏有力的证据。
为了填补这些知识空白，南方科技大学的研究人员利用英国生物银行中超过 32 万名血型为 O 和 A 的参与者的数据，开展了一项大规模的研究。这项研究成果发表在《Cardiovascular Diabetology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过特定的单核苷酸多态性（SNP）来确定血型 A，将参与者按 A 等位基因数量分为 OO、AO 和 AA 三组。接着，以 ICD - 10 编码和自我报告数据来确定 15 种主要 CMD 的发病情况。在分析过程中，运用 Cox 比例风险模型，在隐性、显性和加性模型下探究血型 A 等位基因与 CMD 的关联。同时，选取 29 种血细胞计数特征和 29 种血液生化指标作为潜在的中介变量，通过多变量线性回归和 Cox 模型分析它们与 A 等位基因及 CMD 的关系，还利用中介分析进一步揭示潜在的机制。
下面来看看具体的研究结果：
1. 研究人群基本特征
研究共纳入了 326,526 名参与者，其中 160,640 人为 OO 血型，136,929 人为 AO 血型，28,957 人为 AA 血型。参与者的平均年龄为 56.75 岁，男性占比 46.3%。不同 CMD 的病例数和发病年龄各有差异，29,060 名参与者的 ABO 蛋白水平数据可供进一步分析。
2. 血型 A 等位基因与 CMD 的关联
在不同遗传模型下，血型 A 等位基因与 CMD 的关联各不相同。在传统的显性模型中，与血型 O 的人相比，血型 A 的人患 VTE 的风险增加了 1.388 倍；其他 CMD 如 MI、IS、T2DM、HF、AS、CAD 和 AF 的风险也有小幅度上升，而 HT 的风险则有所降低。在隐性模型中，IS 和 HT 不再具有显著关联。在加性模型中，每增加一个 A 等位基因，VTE 的风险就增加 1.273 倍，MI、IS、T2DM、HF、AS、CAD 和 AF 等疾病也呈现出类似的趋势，加性模型对这些疾病的拟合度和稳定性最佳。
3. ABO 蛋白水平与 CMD 的关联
对 29,060 名参与者的进一步分析发现，ABO 蛋白水平与 VTE、MI、HF、T2DM 和 CAD 存在显著关联。例如，VTE 的风险会随着 ABO 蛋白水平每增加一个标准差而提高 1.097 倍。
4. 潜在中介变量与血型 A 等位基因和 CMD 的关联
多种血细胞计数特征和血液生化指标与 CMD 存在显著关联。比如，白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）和嗜酸性粒细胞（EO）计数与 T2DM、HF、CAD 和 HT 等疾病密切相关；某些脂质代谢相关的生化指标，如载脂蛋白 B（APOB）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL），几乎与所有的 CMD 都有关联。同时，A 等位基因的数量与红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、血细胞比容（HCT）以及天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶的比值（AST/ALT）呈负相关。
5. 中介分析
RBC、HGB 和 HCT 介导了血型 A 等位基因与某些心血管疾病（CVD），如 HF、AF 和 CAD 之间的关联；AST/ALT 介导了 A 等位基因与 T2DM 之间 33.01% 的关联；APOB、NEUT 和淋巴细胞（LYMPH）则在 A 等位基因与 HT 的关联中起到主要的中介作用。不过，血细胞计数特征和血液生化指标在 A 等位基因与 VTE 或 MI 的关联中未发现明显的中介作用。
综合来看，这项研究首次全面地在三种不同遗传模型下比较了血型 A 等位基因与 15 种主要 CMD 的关联。研究发现，血型 A 等位基因与多种 CMD 的关联在加性模型下更为显著，每增加一个 A 等位基因，疾病风险就会进一步上升。ABO 蛋白水平与部分 CMD 存在显著线性关联，而且一些血细胞计数特征和血液生化指标在血型 A 与 CMD 的关联中起到了重要的中介作用。
这一研究成果具有重要的临床意义。它表明血型 A 等位基因剂量是 CMD，尤其是 VTE、CAD 和 T2DM 的关键遗传风险因素。在临床实践中，将 ABO 基因分型纳入现有的风险分层工具，能够更精准地识别高风险个体，从而实现更有针对性的干预，比如加强对某些生物标志物（如 AST/ALT）的监测，或者采取预防性治疗措施。不过，该研究也存在一些局限性，例如无法进一步分析不同 A1 和 A2 等位基因组合的剂量反应关系，未纳入血型 B 和 AB 的人群，不能确定个体抗原 A 的水平等。未来的研究可以朝着这些方向深入探索，从而为心血管代谢疾病的预防和治疗提供更有力的支持。
