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研究人员开展 CRISPRi 筛选研究，发现 PTPσ 可修饰 R-DPR 神经毒性，或为 C9ORF72-ALS/FTD 治疗提供新靶点。
亮点：
- CRISPR 干扰（CRISPRi）筛选确定受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 σ（PTPσ）是精氨酸丰富的二肽重复蛋白（R-DPR）介导的神经毒性的调节因子。
- 降低 PTPσ 水平通过恢复降低的磷脂酰肌醇 3 - 磷酸（PI3P）水平促进神经元存活。
- R-DPRs 诱导 PI3P 水平降低，导致内吞溶酶体功能缺陷和神经元死亡。
- 抑制 PTPσ 可挽救患者来源的诱导运动神经元（iMNs）和小鼠模型中的疾病表型。
摘要：
肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因是 C9ORF72基因中的重复序列扩增。从正义和反义重复序列翻译而来的二肽重复（DPR）蛋白，尤其是富含精氨酸的 DPRs（R-DPRs），会导致神经退行性变。通过在人源神经元中进行 CRISPRi 筛选，研究人员确定受体型酪氨酸蛋白磷酸酶 S（PTPσ）是聚甘氨酸 - 精氨酸（poly-GR）介导的毒性的强调节因子。研究表明，降低 PTPσ 水平可通过提高 PI3P 水平，促进表达 poly-GR 和聚脯氨酸 - 精氨酸（poly-PR）的神经元存活，同时恢复早期内体和溶酶体功能。值得注意的是，敲低或抑制 PTPσ 可显著挽救 C9ORF72-ALS/FTD 患者来源神经元的 PI3P - 内吞溶酶体缺陷，并提高其存活率。此外，PTPσ 抑制剂可减轻 GR 毒性，并挽救小鼠的病理和行为表型。总体而言，这些发现强调了 R-DPRs 诱导的 PI3P 介导的内吞溶酶体缺陷在疾病发病机制中的关键作用，并揭示了靶向 PTPσ 在 C9ORF72-ALS/FTD 治疗中的潜力。
