SNUH 甲基化分类器：中枢神经系统肿瘤诊断的新突破

为提升中枢神经系统（CNS）肿瘤甲基化分类器性能，研究人员开发 SNUH-MC，其诊断准确性更高，意义重大。

　　

研究背景：中枢神经系统肿瘤诊断的困境与挑战

在医学领域，准确诊断中枢神经系统（CNS）肿瘤对于患者的治疗和预后至关重要。传统上，神经病理学家依靠组织病理学、免疫组化以及荧光原位杂交（FISH）和桑格测序等分子遗传学检测方法对 CNS 肿瘤进行分类诊断。然而，这些方法存在诸多局限性。CNS 肿瘤的形态往往模糊不清或具有异质性，不同肿瘤可能共享免疫组化标记和分子遗传异常，这使得诊断变得困难重重。例如，一些脑肿瘤在形态上极为相似，难以区分，容易导致误诊。

随着医学技术的发展，下一代测序（NGS）的出现显著提高了诊断的精确性，尤其是对于特定脑肿瘤。与此同时，甲基化分析作为一种补充方法，在 CNS 肿瘤分类中发挥着越来越重要的作用。它能够提供额外的信息，帮助医生更准确地对肿瘤进行分类和诊断。

德国癌症研究中心开发的甲基化分析方法在一定程度上提高了诊断准确性，但仍存在不足。在此背景下，为了进一步提升甲基化分类器的性能，研究人员开展了相关研究。

研究团队与目标：开发创新分类器，突破诊断瓶颈

首尔国立大学医院（Seoul National University Hospital）的研究人员肩负起了这一重任。他们旨在利用公开数据和创新的机器学习技术，开发一种更先进的甲基化分类器，以提高 CNS 肿瘤诊断的准确性和可靠性。

研究方法：多技术融合，打造精准分类器

1. 数据收集与样本处理：研究人员精心收集了 11 个来自多个公开数据库的多样化数据集，这些数据集包含了脑肿瘤的原始甲基化数据。同时，选取了 193 例 CNS 肿瘤病例进行甲基化阵列分析，这些病例均是基于组织病理学和 NGS 结果存在诊断挑战的病例。样本经过微切割处理，从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）块或新鲜冷冻（FF）组织中获取肿瘤细胞，随后进行 DNA 提取12。
2. 数据处理与模型构建：对原始甲基化数据进行严格的预处理，包括质量控制、归一化和批次效应校正。采用基于线性模型的方法去除批次效应，通过主成分分析（PCA）验证，该方法成功减少了 15% 的批次相关变异。为解决数据不平衡问题，研究人员使用合成少数过采样技术（SMOTE）算法对数据进行处理，增加了少数类样本数量，使数据集更加均衡。同时，利用多层感知器（MLP）结合 OpenMax 算法构建分类模型，OpenMax 的引入能够有效防止低置信度诊断中的标记错误34。
3. 评估与验证：使用多个测试集对模型进行全面评估，包括与现有分类器进行比较。通过计算 F1 分数等指标，评估模型在不同数据集上的性能表现。同时，对分类结果进行详细分析，与组织病理学、临床信息和 NGS 数据相结合，判断分类的准确性和可靠性5。

研究结果：SNUH-MC 性能卓越，诊断效果显著提升

1. 性能评估：将首尔国立大学医院甲基化分类器（SNUH-MC）与德国癌症研究中心甲基化分类器（DKFZ-MC）进行对比。在 “Filtered Test Data Set 1” 中，SNUH-MC 的 F1-micro（0.932）和 F1-macro（0.919）得分均高于 DKFZ-MC v11b4（F1-micro：0.907，F1-macro：0.627）。这表明 SNUH-MC 在分类准确性方面表现更优，能够更精准地识别不同的肿瘤类型56。
2. 噪声数据检测：通过引入 485 例未知标签的肉瘤样本进行分析，研究发现 SNUH-MC 在面对噪声数据时，对常见肿瘤类型的识别能力较强，但对罕见肿瘤类型的性能受噪声影响较大。这为后续进一步优化模型提供了方向7。
3. 与其他分类器的比较：对 193 例未知 SNUH 甲基化数据样本进行分析，结果显示 SNUH-MC 相比 DKFZ-MC v11b4，在诊断上有显著改进。例如，有 17 例病例重新分类为 “Match”，34 例病例重新分类为 “Likely Match”。此外，对于 DKFZ-MC v11b4 未分类的 23 例病例，SNUH-MC 与 DKFZ-MC v12.5 的分类结果相似，这进一步证明了 SNUH-MC 的有效性89。
4. 对病理诊断的辅助作用：在一些传统病理学方法和 DKFZ-MC v11b4 难以诊断的病例中，SNUH-MC-91 和 DKFZ-MC v12.5 得出了相似或合理的结果，表明 SNUH-MC 在改善诊断准确性方面具有重要作用。然而，也存在部分病例，即使是最新版本的分类器也无法准确区分肿瘤亚型，这反映了当前技术的局限性10。

研究结论与讨论：创新成果意义重大，未来研究方向明确

本研究成功开发了 SNUH-MC 这一创新的甲基化分类工具，它在处理未知或噪声数据方面表现出色，显著提高了 CNS 肿瘤诊断的准确性和可靠性。SNUH-MC 通过采用 SMOTE 算法解决数据不平衡问题，集成 OpenMax 防止低置信度诊断中的标记错误，为神经病理学和生物信息学领域带来了新的突破。

同时，研究也指出了甲基化分析在应用中存在的一些局限性。例如，对 DNA 样本的质量和数量要求较高，FFPE DNA 样本可能因化学固定和处理而降解，存储条件也会影响 DNA 的完整性和数量。此外，甲基化分类器无法对所有类型的脑肿瘤进行分类，可能会产生错误匹配，且在罕见肿瘤类型的诊断上存在不足。

为了进一步提高诊断的准确性，研究人员建议结合多种诊断方法，如将甲基化分析与组织病理学、免疫组化、NGS 等技术相结合。未来的研究还应注重更新训练数据集，以涵盖更多罕见肿瘤类型和新发现的肿瘤实体，同时持续改进分类器的性能。

总之，SNUH-MC 的出现为 CNS 肿瘤的诊断提供了更有力的工具，虽然目前仍存在一些问题，但随着技术的不断发展和研究的深入，有望为患者提供更精准的诊断和更有效的治疗方案，推动神经肿瘤学领域的进一步发展。该研究成果发表在《Clinical Epigenetics》杂志上，为相关领域的研究提供了重要的参考和借鉴。