沙利度胺联合方案治疗大颗粒淋巴细胞白血病疗效显著

为解决大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）治疗难题，研究人员开展 TPM 方案研究，发现其疗效佳且安全，意义重大

　　

大颗粒淋巴细胞白血病（Large granular lymphocytic leukemia，LGLL）是一种较为罕见的血液疾病，它就像隐藏在人体血液系统中的 “捣乱分子”。正常情况下，我们身体里的免疫细胞各司其职，守护着健康防线，但在 LGLL 患者体内，细胞毒性 T 淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞却出现了克隆性增殖，使得免疫系统陷入混乱。

这种疾病的临床表现十分多样，有的患者可能只是在体检时偶然发现异常，而有的患者则会遭受严重症状的折磨。比如，不少患者会出现中性粒细胞减少、贫血的情况，导致身体抵抗力下降，频繁遭受感染；还有些患者会出现输血依赖，甚至并发类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病，严重影响生活质量和寿命。

目前，LGLL 的治疗面临着诸多困境。传统的一线免疫抑制疗法，虽然在一定程度上能够控制症状，但效果并不理想。一方面，这些疗法缺乏标准化的治疗方案，不同医生的治疗选择差异较大；另一方面，单药治疗的疗效有限，总体缓解率（Overall response rate，ORR）仅在 40% - 70% 之间，完全缓解（Complete remission，CR）率最高也只有 50%。而且，联合使用免疫抑制药物能否提高疗效也尚未明确，这让医生和患者都陷入了治疗的迷茫。

为了打破这一治疗僵局，中国医学科学院血液病医院等多家机构的研究人员积极探索，开展了一项关于沙利度胺（Thal）、泼尼松（Pred）和甲氨蝶呤（MTX）联合方案（TPM）治疗 LGLL 的研究。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为 LGLL 的治疗带来了新的希望。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们依据世界卫生组织（WHO）的分类标准，精心筛选符合条件的患者，构建了研究样本队列。接着，通过对患者进行全面的身体检查、实验室检测以及多种先进的医学检测手段，如流式细胞术（FCM）、T 细胞受体（TCR）基因重排分析等，来准确评估患者的病情和治疗效果。同时，运用 Olink? 炎症面板技术对细胞因子进行分析，深入探究疾病的病理机制和治疗反应。

研究结果令人振奋：

1. 患者特征：从 2020 年 6 月至 2022 年 8 月，共有 52 例 LGLL 患者参与研究。其中，T - LGLL 患者 45 例，NK - LGLL 患者 7 例；部分患者还伴有贫血、粒细胞减少等症状，部分患者并发自身免疫性疾病。此外，39 例患者进行了 STAT3 基因突变检测，突变率为 56.4%。

2. 疗效显著：47 例患者（90.4%）获得了血液学和症状缓解，其中 39 例患者达到 CR（75.0%）。患者的血红蛋白和中性粒细胞计数显著增加，许多患者的脾脏缩小或恢复正常，部分患者的 LGLL 克隆得到清除。该方案的中位缓解时间为 3.0 个月，中位无进展生存期（Progression - free survival，PFS）为 40.0 个月，中位缓解持续时间（Duration of response，DoR）为 39.0 个月。

3. 安全性良好：在安全性分析中，54 例接受 TPM 方案至少 1 个月的患者纳入评估。常见的不良反应包括外周神经病变（24.1%）和中性粒细胞减少（7.4%），多数为 1 - 2 级。严重不良反应（Serious adverse events，sAEs）发生率为 7.4%，且多数不良反应发生在治疗的第一个周期。不过，多数不良反应通过对症治疗、调整药物剂量或停药后能够得到缓解或改善。

4. 探索性分析：研究人员进一步分析发现，TPM 方案在不同类型 LGLL 患者（如 αβ 型与 γδ 型、T - LGLL 与 NK - LGLL）以及不同状态患者（如是否伴有 PRCA、STAT3 基因突变与否）中的疗效相似。同时，通过细胞因子分析发现，治疗后多种炎症相关细胞因子表达下调，这揭示了 TPM 方案治疗 LGLL 的潜在机制。

研究结论和讨论部分指出，TPM 方案为 LGLL 的治疗提供了一种全新的免疫调节治疗策略。沙利度胺可能通过调节多种细胞因子、抑制促炎细胞因子 TNF - α 的活性以及增强细胞介导的免疫等机制发挥作用；甲氨蝶呤则能抑制关键细胞因子，阻断嘌呤和嘧啶合成，与沙利度胺产生协同效应。而且，TPM 方案对伴有 PRCA 的 LGLL 患者也有很好的疗效。虽然该研究存在一些局限性，如患者年龄相对年轻、随访时间较短、样本量有限等，但总体而言，TPM 方案展现出了比现有单药免疫抑制治疗更高的疗效和良好的耐受性。未来，还需要开展更大规模、更长时间随访的随机对照 III 期临床试验，以进一步验证 TPM 方案的疗效，优化治疗策略，为更多 LGLL 患者带来治愈的希望。<这项研究犹如一盏明灯，在 lgll="">