一线治疗 PD-L1表达≥1% 食管癌，替雷利珠单抗联合化疗效果显著

为评估替雷利珠单抗联合化疗对晚期食管癌疗效，研究发现其可改善患者生存，是有效且耐受良好的一线疗法。

　　食管癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要组织学亚型，在全球范围内，ESCC 占食管癌的比例超过 85%，且男性发病率高于女性。在美国，约 50% 的食管癌患者在确诊时已处于晚期。由于 ESCC 具有高侵袭性和高复发率的特点，其预后较差，5 年特异性生存率低于 25%，因此，寻找能够提供持久生存益处的治疗方法迫在眉睫。

免疫检查点抑制剂联合化疗在多种癌症治疗中显示出了优势。基于 CheckMate 648 和 KEYNOTE - 590 试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗联合铂 / 氟嘧啶类化疗，用于局部晚期或转移性 ESCC 的一线治疗，但对于 PD - L₁表达不同的患者，欧洲药品管理局和 FDA 的批准情况存在差异。2024 年 9 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会对三项 3 期试验（CheckMate 648、KEYNOTE - 590 和 RATIONALE - 306）进行分析后，认为对于 PD - L₁肿瘤区域阳性（TAP）评分 < 1% 或综合阳性评分（CPS）<1 的转移性或不可切除 ESCC 患者，使用程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD - 1）抑制剂作为一线治疗的获益风险比并不理想。在此背景下，为了进一步评估 PD - L₁作为预测免疫治疗反应的生物标志物，以及替雷利珠单抗联合化疗在晚期或转移性不可切除 ESCC 一线治疗中的疗效和安全性，解放军总医院第五医学中心等机构的研究人员开展了 RATIONALE - 306 试验的回顾性分析，相关研究成果发表在《Advances in Therapy》上。

研究人员开展的 RATIONALE - 306 试验是一项全球、随机、双盲、平行臂、安慰剂对照的 3 期研究。研究人员招募了年龄≥18 岁、组织学确诊为不可切除的局部晚期或转移性 ESCC、未接受过晚期疾病的系统治疗且不适合根治性治疗（包括手术或放疗）的患者。患者按 1:1 随机分组，分别接受每 3 周静脉注射替雷利珠单抗 200mg 联合研究者选择的化疗（ICC），或匹配的安慰剂联合 ICC。主要观察指标为总生存期（OS），次要观察指标包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。同时，研究人员对肿瘤 PD - L₁表达进行回顾性评估，采用 TAP 评分（肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞 PD - L₁膜染色覆盖的肿瘤区域百分比）和 CPS 评分（PD - L₁表达的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量除以总存活肿瘤细胞数量乘以 100）来衡量 PD - L₁表达情况。

研究结果显示：

• 患者人口统计学和基线特征：共有 481 例患者随机分组，其中 478 例接受了治疗。治疗组之间患者的基线人口统计学和特征基本平衡。
• 治疗暴露：替雷利珠单抗联合 ICC 组的中位治疗持续时间为 6.3 个月，安慰剂联合 ICC 组为 5.0 个月。两组患者接受不同化疗方案的比例相似，且在主要分析数据截止时，替雷利珠单抗联合 ICC 组和安慰剂联合 ICC 组分别有 36.5% 和 24.6% 的患者仍在接受研究治疗。
• 生存结果：在主要分析数据截止时，替雷利珠单抗联合 ICC 组的中位 OS 为 16.8 个月，安慰剂联合 ICC 组为 9.6 个月，HR 为 0.64，1 年 OS 率分别为 65.5% 和 42.7%；在 3 年数据截止时，两组的中位 OS 差异仍然显著，3 年 OS 率分别为 21.3% 和 14.3%。同样，在主要分析数据截止时，替雷利珠单抗联合 ICC 组的中位 PFS 为 7.2 个月，安慰剂联合 ICC 组为 5.5 个月，HR 为 0.56，1 年 PFS 率分别为 33.2% 和 12.5% 。
• 研究者评估的抗肿瘤活性：在主要分析数据截止时，替雷利珠单抗联合 ICC 组的 ORR 为 58.0%，高于安慰剂联合 ICC 组的 36.0%；DCR 为 90.0%，高于安慰剂联合 ICC 组的 81.6%；中位 DOR 也更长。在 3 年数据截止时，ORR 保持不变，替雷利珠单抗联合 ICC 组的 36 个月 DOR 率为 20.1%，高于安慰剂联合 ICC 组的 5.5%。
• 安全性和耐受性：两组患者中至少有 1 次治疗出现不良事件（TEAE）的比例相似，替雷利珠单抗联合 ICC 组为 99.6%，安慰剂联合 ICC 组为 100.0%。两组≥3 级 TEAE 的发生率分别为 78.3% 和 77.4%，严重 TEAE 的发生率分别为 46.5% 和 39.1%。因 TEAE 导致任何研究治疗中断的比例，替雷利珠单抗联合 ICC 组为 35.2%，安慰剂联合 ICC 组为 22.2%。任何级别和≥3 级免疫介导的 TEAE 在替雷利珠单抗联合 ICC 组的发生率分别为 38.7% 和 9.6%，在安慰剂联合 ICC 组分别为 20.2% 和 1.6%。

研究结论表明，替雷利珠单抗联合 ICC 是晚期或转移性不可切除 ESCC 且肿瘤 PD - L₁ TAP 评分≥1% 患者的一种有效且耐受性良好的一线治疗选择。PD - L₁ TAP 评分≥1% 是 ESCC 患者免疫治疗反应和生存的良好预测生物标志物，与 CPS 定义的 PD - L₁阳性具有可比性。虽然该研究存在一定局限性，如基于回顾性分析、肿瘤 PD - L₁表达评估为回顾性且不是分层因素等，但研究结果仍为临床治疗提供了重要参考。未来，期待更多相关研究进一步明确免疫治疗在食管癌中的应用，为患者带来更好的生存希望。