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研究人员针对溃疡性结肠炎（UC）展开研究，发现肠道菌群衍生的琥珀酸可驱动炎症，为治疗 UC 提供新靶点。
肠道 “小世界” 里的大麻烦与新探索
在人体的肠道这个 “小世界” 里，住着数不清的微生物，它们与我们的健康息息相关。其中，溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种令人困扰的肠道疾病，全球有数百万人深受其害。它就像肠道里的一场 “慢性战争”，肠道内壁反复发炎、出现溃疡，严重影响患者的生活质量。
过去，人们虽然知道遗传、环境和免疫因素在 UC 发病中起作用，但对肠道微生物及其代谢产物的具体影响却了解有限。尤其是肠道微生物产生的琥珀酸，它在 UC 发病过程中到底扮演着什么角色，一直是个谜。而且，Th9 细胞在 UC 中的作用也有待深入研究。为了揭开这些谜团，来自印度转化健康科学与技术研究所（Translational Health Science and Technology Institute）等机构的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《npj Biofilms and Microbiomes》杂志上。
探索关键：技术助力研究前行
研究人员运用了多种先进技术来探索肠道微生物与 UC 之间的奥秘。他们通过 16S rRNA 测序，详细分析了小鼠和 UC 患者粪便样本中微生物的种类和数量变化；利用代谢组学技术，如液相色谱 - 质谱联用（LC - MS），检测血清和粪便中的代谢物，找出与 UC 相关的关键代谢物；借助免疫表型分析，包括细胞内细胞因子染色和流式细胞术（FACS），研究免疫细胞的变化，特别是 Th9 细胞的功能和数量变化。此外，还进行了粪便微生物移植（FMT）实验，进一步验证肠道微生物在 UC 发病中的作用。
研究结果：琥珀酸与 UC 的紧密联系
- 琥珀酸水平与疾病严重程度相关：研究发现，在 UC 患者和实验性结肠炎小鼠中，琥珀酸水平显著升高。通过对健康小鼠和结肠炎小鼠的粪便及血清进行代谢组学分析，以及对健康志愿者和 UC 患者的样本分析，确定了琥珀酸是 UC 相关的关键代谢物。而且，琥珀酸水平的升高与疾病严重程度呈正相关，这表明琥珀酸可能在 UC 炎症中发挥重要作用。
- 琥珀酸 / SUCNR1 轴促进肠道炎症：研究人员发现，琥珀酸受体 SUCNR1 在结肠炎小鼠的 CD4+T 细胞上表达增加，尤其是在 Th2 和 Th9 细胞上。给予外源性琥珀酸或促进肠道内琥珀酸积累，会加重结肠炎症状，增加 Th9 细胞频率和相关基因表达。相反，使用 SUCNR1 拮抗剂 7a 阻断该信号通路，可减轻炎症，抑制 Th9 细胞分化，降低相关基因表达，这表明琥珀酸通过 SUCNR1 轴促进肠道炎症。
- 肠道微生物群是琥珀酸的重要来源：通过抗生素诱导微生物群耗竭（AIMD）小鼠实验和粪便微生物移植（FMT）实验，研究人员证实肠道微生物群是结肠炎中琥珀酸的重要来源。AIMD 小鼠在诱导结肠炎后，炎症减轻，琥珀酸水平未升高，Th9 细胞频率和相关基因表达降低。而接受富含琥珀酸产生菌的粪便移植的小鼠，结肠炎症状加重，琥珀酸水平升高，Th9 细胞相关基因表达增加。
- UC 破坏肠道微生物平衡：对 UC 患者和小鼠粪便样本的 16S rRNA 测序分析显示，UC 患者和结肠炎小鼠肠道内琥珀酸产生菌（如拟杆菌科 Bacteroidaceae）增加，琥珀酸代谢菌（如氨基酸球菌科 Acidaminococcaceae）减少。这种微生物平衡的破坏导致琥珀酸积累，可能是 UC 发病的重要机制之一。
- 琥珀酸产生菌和代谢菌的作用：给 AIMD 小鼠定植琥珀酸产生菌（如脆弱拟杆菌 Bacteroides vulgatus），会增加粪便琥珀酸水平，加重结肠炎症状，促进 Th9 细胞产生。而补充视黄酸（RA）可抑制脆弱拟杆菌定植，降低琥珀酸水平，减轻结肠炎症状。此外，定植琥珀酸代谢菌（如嗜琥珀酸 Dialister succinatiphilus）或其菌群，能保护小鼠免受结肠炎侵害，减少 Th9 细胞频率和相关基因表达。
研究结论与意义：开启 UC 治疗新方向
这项研究揭示了肠道微生物群衍生的琥珀酸在 UC 发病机制中的关键作用。UC 患者肠道微生物群失衡，导致琥珀酸产生增加，通过琥珀酸 - SUCNR1 轴激活 Th9 细胞，分泌白细胞介素 - 9（IL - 9），从而加重结肠炎症。这一发现不仅加深了人们对 UC 发病机制的理解，还为 UC 的治疗提供了新的潜在靶点。
针对琥珀酸 - SUCNR1 - HIF - 1α 轴的干预措施，如开发 SUCNR1 拮抗剂或调节肠道微生物群以减少琥珀酸产生，有望成为治疗 UC 的新策略。此外，研究中发现的视黄酸和琥珀酸代谢菌的作用，也为开发新型益生菌和合生元提供了思路。总之，这项研究为 UC 的治疗开辟了新方向，让人们在攻克这一难题的道路上迈出了重要一步。
