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人乳头瘤病毒（HPV）阳性口咽癌降阶梯治疗研究不断推进，但仍存诸多不确定性。
# 人乳头瘤病毒阳性口咽癌的降阶梯治疗：进展与挑战
一、引言
近年来，人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关口咽鳞状细胞癌在全球的发病率急剧上升，在发达国家甚至呈现出流行趋势。对于病变局限于头颈部的患者，放疗是重要的治疗手段，无论是作为初始治疗（剂量达到 70 Gy）还是术后治疗（剂量为 60 - 66 Gy）。传统的放疗通常是每日一次，持续 6 - 7 周，并且常与顺铂化疗联合使用，从治愈的角度来看，这种治疗方法的效果是显著的。然而，其带来的毒性反应也不容忽视。像吞咽困难、口干、黏膜炎和 / 或纤维化等副作用，不仅会影响患者对治疗的依从性，还会严重降低患者的生活质量，并且在许多幸存者中这些副作用可能是永久性的。
随着人们认识到 HPV 在口咽癌中的存在与预后改善相关，旨在进行降阶梯治疗的研究引发了广泛关注。鉴于 HPV 与治疗反应之间的紧密联系，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）在 2016 年专门为 HPV 阳性口咽癌患者建立了新的分期系统，以体现其相较于 HPV 阴性疾病更好的预后。这一修订后的分期系统影响巨大，许多之前被归类为 IV 期的 HPV 阳性肿瘤患者，被显著 “降期” 为 II 期甚至 I 期癌症。尽管分期发生了变化，但如何根据 HPV 状态优化治疗方案仍不明确。虽然近期发表的前瞻性试验为 HPV 阳性口咽癌降阶梯治疗的可行性提供了一些见解，但仍然存在许多问题，限制了这些研究成果的实际应用。
二、降阶梯治疗的证据
（一）降阶梯治疗的理论基础
任何降阶梯治疗方案的首要基准是确保维持 HPV 阳性口咽癌标准治疗所达到的高治愈率。在满足这一前提的情况下，才可以进一步探讨降阶梯治疗改善患者生活质量的潜力。在这方面，降低放疗剂量的吸引力是显而易见的，因为传统治疗中绝大多数副作用都与放疗相关。这背后的原理是，人们认识到照射到负责功能的未受累器官的附带剂量，与出现吞咽困难、黏膜炎和口干等副作用的可能性之间存在密切关系。然而，化疗对治疗耐受性的影响也不容忽视，顺铂不仅会加剧放疗引起的副作用，还可能导致肾毒性、神经毒性、耳毒性以及骨髓抑制。鉴于放疗和化疗在口咽癌传统治疗中，都对高毒性发生率有 “贡献”，尝试降低其中一种或两种治疗的强度是合理的。
（二）降阶梯治疗的方法
HPV 阳性口咽癌的降阶梯治疗，由于目前提出的方法多种多样，其定义变得越来越难以明确。在根治性治疗和术后治疗的背景下，研究的策略包括在治疗初期降低放疗剂量、缩小放疗靶区体积，同时也有大量证据表明，存在适应性降阶梯治疗方法，即根据对化疗或放化疗的初始反应来降低计划的放疗剂量。此外，用其他强度较低的药物替代顺铂，或者完全取消化疗的尝试也在研究之中。更复杂的是，还有人提出了同时调整放疗和化疗给药方式的联合方法。
北卡罗来纳大学团队发表了早期关于 HPV 阳性口咽癌降阶梯治疗的研究成果。在一项 II 期研究中，44 名吸烟史极少的患者接受了 60 Gy 的放疗，并同时每周静脉注射顺铂（剂量为30mg/m2）。令人瞩目的是，3 年局部控制率、区域控制率、疾病特异性生存率、无远处转移生存率和总生存率分别达到了 100%、100%、100%、100% 和 95%。在后续分析中发现，这种降阶梯治疗方案与良好的患者报告结果相关，患者生活质量在早期得到恢复，并且在治疗 1 年后，口干和吞咽困难等症状持续改善。
也有采用序贯放化疗进行降阶梯治疗的前瞻性试验发表。加利福尼亚大学的研究人员进行了一项 2 期试验，对 45 名局部晚期 HPV 阳性口咽鳞状细胞癌患者，先给予 2 个周期的卡铂和紫杉醇诱导化疗，间隔 21 天，然后对完全缓解和部分缓解的患者分别给予 54 Gy 和 60 Gy 的降阶梯放疗。结果发现，2 年无进展生存率为 92%，并且与使用标准放疗剂量的传统方案相比，毒性特征显著改善。例如，放疗后 6 个月胃造瘘管依赖率和 3 级及以上晚期吞咽困难的发生率均为零。同样重要的是，对生活质量终点的事后分析以及治疗前后的吞咽研究表明，降阶梯治疗显著改善了患者的功能。此外，与历史对照组相比，接受降阶梯放疗的患者体重减轻、抑郁和阿片类药物使用情况都有所减少。
东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）进行的一项类似研究，分析了 51 名患者，这些患者在接受 3 个周期的顺铂、紫杉醇和西妥昔单抗诱导化疗后，原发部位达到完全临床缓解，随后接受 54 Gy 的放疗。在这些接受降阶梯治疗的患者中，2 年无进展生存率和总生存率分别为 80% 和 94%。在 12 个月时，与接受 69.3 Gy 放疗（因为对诱导化疗未达到完全临床缓解）的患者队列相比，接受 54 Gy 放疗的患者吞咽固体困难（40% 对比 89%）和营养受损（10% 对比 44%）的情况明显更少。
Optima 试验是另一项 2 期降阶梯研究，62 名 HPV 阳性口咽鳞状细胞癌患者首先接受 3 个周期的卡铂和白蛋白结合型紫杉醇诱导化疗。然后根据对诱导化疗的反应以及基于 T 分期和吸烟史的初始风险类别，将患者分为接受 45 Gy 或 50 Gy（采用每日两次分割和分段治疗方案）的降阶梯放疗，对于反应不理想的患者则给予 75 Gy 的放疗。通过这种适应性设计，总体 2 年无进展生存率达到 95%。最近，Optima 2 试验的结果发表，该试验旨在评估纳武利尤单抗联合诱导化疗的疗效，结果表明在治疗方案中加入检查点抑制剂，可能有助于后续局部治疗的选择。
Quarterback 试验是一项随机 3 期研究，直接比较了局部晚期 HPV 阳性口咽癌患者，在诱导化疗后接受降低剂量放疗与标准剂量放疗的效果。在接受 3 个周期的多西他赛、顺铂和 5 - 氟尿嘧啶诱导化疗后，临床或影像学达到完全 / 部分缓解的患者，被随机分为接受降低剂量（56 Gy）或标准剂量（70 Gy）放疗，并同时每周给予卡铂。在随机分组的 20 名患者中，接受标准剂量和降低剂量放疗的患者，3 年无进展生存率分别为 88% 和 83%，差异无统计学意义。
目前已发表的最大规模研究来自 NRG Oncology Group HN - 002，该研究在 II 期试验中，将 306 名患者随机分为两组，一组接受 60 Gy 的放疗并同时每周使用顺铂，另一组接受加速方式给予的 60 Gy 放疗且不使用化疗。虽然该研究雄心勃勃地旨在评估放疗剂量降低和省略化疗的影响，但由于没有设置标准对照组而受到批评，不过其研究结果仍具有指导意义。该试验表面上显示，放化疗对于 HPV 阳性口咽癌优于单纯放疗，但需要注意的是，所有患者都接受了 60 Gy 的降低剂量放疗，这使得得出明确结论存在一定困难。此外，放化疗组的结果仅略优于单纯放疗组，2 年无进展生存率分别为 91% 和 88%。值得注意的是，两组的 2 年总生存率基本相同，均为 97%。
三、综合解读
尽管目前的证据表明，降阶梯治疗在维持传统高治愈率的同时，优化生活质量的前景在很大程度上得到了验证，但如何协调不同方法所获得的不同结果仍不明确。在这方面，关键问题在于患者的选择。许多早期的降阶梯研究在确定患者入选资格时，依赖的是旧的（第七版）AJCC 分期系统，而不是目前实际应用的（第八版）分期系统。相关地，不同研究之间疾病负担的不平衡，可能导致了结果的差异。同时，基于吸烟史的纳入标准也各不相同。这一点很重要，因为已发表的数据表明，HPV 对预后的有利影响，在那些被认为是 “从不吸烟” 或 “极少吸烟” 的患者中尤为明显，多个研究小组发现，随着吸烟史的增加，HPV 带来的益处会减弱。虽然关于吸烟强度（以及戒烟的影响）究竟如何影响预后存在争议，但大多数降阶梯研究以 10 包年的吸烟史作为区分 “极少吸烟” 和 “大量吸烟” 的界限。然而，现在的研究表明，这个界限可能并不完美。例如，Hawkins 等人的研究显示，任何吸烟史都与 HPV 阳性口咽癌患者较差的总生存率相关，这表明，即使是传统上被归类为 “极少吸烟” 的患者，其复发风险可能也比之前认为的要高。
患者选择的影响，在一些前瞻性数据中尤为突出。这些数据显示，用西妥昔单抗等强度较低的药物替代顺铂，可能会影响 HPV 阳性口咽癌患者的治疗结果。虽然这些研究通常不被视为经典的降阶梯试验，但它们对于该疾病可能省略化疗的情况具有重要意义。在北美进行的 RTOG 1016 试验，将 849 名 HPV 阳性口咽癌患者随机分为两组，一组接受 70 Gy 的放疗联合高剂量顺铂，另一组接受每周一次的西妥昔单抗，结果显示后者的总生存率和无进展生存率均低于前者。欧洲的 “De - ESCALaTE” 试验也得出了类似的结果，该试验将 334 名局部晚期 p16 阳性口咽癌患者随机分为两组，分别接受 70 Gy 的放疗联合高剂量顺铂或每周一次的西妥昔单抗，研究人员发现，顺铂组和西妥昔单抗组在 2 年总生存率（98% 对比 89%）和 2 年复发率（6% 对比 16%）方面存在显著差异，顺铂组更具优势。最后，跨塔斯曼放射肿瘤学组将 189 名患者随机分为两组，分别接受每周一次顺铂或每周一次西妥昔单抗联合 70 Gy 放疗，结果显示顺铂组和西妥昔单抗组的 3 年无失败生存率分别为 93% 和 80%。虽然这些研究纳入的患者群体通常具有异质性，特别是在肿瘤体积、临床分期和吸烟史方面，但它们表明，并非所有患者都适合基于改变或取消化疗的降阶梯治疗方法。然而，日本的研究人员最近发表了一项 II 期试验的结果，该试验纳入了 39 名仅接受 70 Gy 放疗的患者，其 2 年无进展生存率和总生存率分别为 94% 和 100%。这些数据表明，部分患者可以在不进行化疗的情况下成功接受治疗。值得注意的是，在他们的研究中，没有患者在治疗后 1 个月依赖饲管进食，3 级及以上毒性反应的发生率为零。
最后，使用经口机器人手术（transoral robotic surgery，TORS）的微创技术的前瞻性试验结果，也被认为支持 HPV 阳性口咽癌的降阶梯治疗。ECOG 3311 是一项 II 期研究，495 名患者根据 TORS 后的病理结果被分层接受不同治疗。值得注意的是，110 名具有通常会使其成为辅助放疗候选者的风险因素的患者，被随机分为接受 50 Gy 或 60 Gy 放疗，结果发现他们的 2 年无进展生存率分别为 95% 和 96%。同样，梅奥诊所的单臂 II 期数据显示，在 TORS 后采用每日两次、20 次分割给予 30 - 36 Gy 放疗并联合化疗，表明剂量降阶梯可能是一种有效的策略。宾夕法尼亚大学的研究人员采用了不同的降阶梯方法，即减少接受放疗的组织体积。在一项 II 期试验（AVOID）中，他们发现在具有良好病理特征（包括切缘阴性）的情况下，TORS 后省略对原发部位的放疗，既可以保持高治愈率，又能优化功能。在纳入的 60 名患者中，只有 1 名出现局部复发，整个人群的 2 年总生存率为 100%。
鉴于目前有大量关于 HPV 阳性口咽癌降阶梯治疗的前瞻性临床试验正在进行（相关试验信息见表 1），研究人员对这一领域的兴趣依然浓厚。值得注意的是，当前试验的研究设计差异很大，这反映出在最佳降阶梯治疗方法上，尚未达成共识。同样重要的是，几乎所有的临床试验，与 AJCC 分期系统类似，都将 p16 阳性等同于 HPV 阳性。因此，如何根据染色模式和 / 或强度来定义 p16 阳性，成为了实际问题。相关研究表明，在口咽癌中，p16 和 HPV 之间的不一致可能很显著。这一点至关重要，因为现在已经明确，p16 阴性 / HPV 阳性或 p16 阳性 / HPV 阴性的患者，其预后明显比 p16 阳性 / HPV 阳性的口咽癌患者差，但又明显好于 p16 阴性 / HPV 阴性的口咽癌患者。因此，无意中将实际上 HPV 阴性但 p16 阳性的肿瘤患者纳入降阶梯治疗试验，有可能混淆研究结果，导致对试验结果的解读产生困惑。
目前正在进行的研究，聚焦于通过整合生物转化技术来优化降阶梯治疗策略，这有可能改善患者的选择。利用游离 DNA 来量化疾病负担，并纵向监测治疗反应，以此促进 HPV 阳性口咽癌的降阶梯治疗，这一方法正受到越来越多的研究关注。同样，研究生物标志物（如缺氧相关标志物）在评估治疗反应和对患者进行降阶梯治疗分层方面的效用，也显示出了一定的前景。还有人提出，基于免疫分类器或癌症干细胞表达的基因组特征，可能有助于对患者进行降阶梯治疗分层。此外，机器学习在辅助选择合适治疗患者方面的潜力也已得到证实。显然，随着患者选择方法的改进，降阶梯治疗也将取得进展。
四、结论
降阶梯治疗在维持高治愈率的同时，具有保护患者生活质量和功能的潜力，因此在 HPV 阳性口咽癌的治疗管理中，成为了一种具有吸引力的选择。在过去十年中，已经有多项前瞻性试验发表，对 HPV 阳性口咽癌的降阶梯治疗方法进行了研究。尽管这些研究总体上令人鼓舞，但越来越明显的是，出现了多种不同的治疗策略，需要进行深入探讨，以更好地理解这些研究证据。了解 HPV 阳性口咽癌在生物学和临床方面差异背后的微妙之处，对于未来优化治疗策略可能至关重要。基于不断积累的证据，以及患者和医生对这一领域的浓厚兴趣，迫切需要进一步开展研究，以更好地完善降阶梯治疗的选择标准，并对新诊断的 HPV 阳性口咽癌患者进行分层，从而选择合适的治疗方法。
