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该综述聚焦缺血性中风，阐述铁死亡在其中作用及潜在治疗靶点。
# 缺血性中风中 ferroptosis、小胶质细胞异常激活与潜在治疗靶点探索
一、缺血性中风的严峻现状
缺血性中风在全球范围内，都是导致高发病率、高死亡率以及严重残疾的主要原因之一。尽管医学不断发展，但目前针对缺血性中风的治疗手段依旧有限，难以满足临床需求，亟待探索新的治疗途径与靶点，这也促使科研人员不断深入研究其发病机制。
二、相关关键概念剖析
（一）铁死亡（Ferroptosis）
Ferroptosis 是一种铁依赖的细胞死亡方式，其显著特征为细胞内铁大量积累、脂质过氧化反应发生，以及随之而来的细胞膜不可逆损伤。正常细胞内，铁参与众多生理过程，但当铁代谢失衡，过量的铁会通过芬顿（Fenton）反应催化产生大量活性氧（ROS）。这些 ROS 会攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化，最终导致细胞膜结构和功能破坏，细胞走向死亡。
（二）小胶质细胞（Microglia）
Microglia 是中枢神经系统中的固有免疫细胞，在维持神经系统稳态方面发挥着重要作用。在生理状态下，它们处于静息状态，时刻监测着周围微环境的变化。一旦神经系统受到损伤，如缺血性中风发生时，Microglia 会迅速被激活，启动免疫反应，清除受损细胞和病原体，同时分泌多种细胞因子和趋化因子，调节炎症反应。然而，过度激活的 Microglia 会持续释放大量促炎因子，引发神经炎症，对神经元造成损伤，加重病情。
（三）缺血性中风（Ischemic stroke）
Ischemic stroke 是由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织缺血性坏死或软化。脑部血管堵塞后，局部脑组织得不到足够的氧气和营养物质供应，导致能量代谢障碍、离子平衡失调，进而引发一系列病理生理变化，包括神经细胞损伤、炎症反应激活等。这些变化相互交织，共同推动疾病的发展。
三、三者之间的紧密联系
研究发现，Ferroptosis、Microglia 和 Ischemic stroke 之间存在着复杂的相互作用关系。在 Ischemic stroke 发生后，脑部缺血缺氧微环境会诱导神经细胞发生 Ferroptosis。Ferroptosis 产生的细胞碎片和代谢产物会进一步激活 Microglia，使其由静息状态转变为激活状态。而激活后的 Microglia 又会释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）等，这些炎症介质不仅会加剧神经炎症反应，还会反过来促进神经细胞发生 Ferroptosis，形成恶性循环，导致神经元功能障碍不断加重，促使 Ischemic stroke 病情恶化。
四、Ferroptosis 在缺血性中风神经炎症微环境中对小胶质细胞异常激活的作用
在缺血性中风的神经炎症微环境中，Ferroptosis 起着至关重要的作用，它参与了 Microglia 的异常激活过程。缺血导致的铁积累为 Ferroptosis 的发生提供了条件，大量的铁离子通过 Fenton 反应产生活性氧物质（ROS），引发脂质过氧化，造成细胞膜损伤。这种损伤的细胞膜会释放出一些危险信号分子，如高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）等，这些信号分子被 Microglia 表面的模式识别受体识别，从而激活 Microglia。
激活后的 Microglia 会呈现出不同的极化状态，经典激活的 M1 型 Microglia 会分泌大量促炎因子，如 TNF-α、IL-1β 和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等，进一步加剧炎症反应，促进 Ferroptosis 的发生；而替代性激活的 M2 型 Microglia 则分泌抗炎因子，如白细胞介素 - 10（IL-10）等，具有神经保护作用。在缺血性中风过程中，Ferroptosis 会促使 Microglia 向 M1 型极化，打破 M1/M2 的平衡，使炎症反应占主导，加重神经损伤。
五、探索潜在治疗靶点的意义与展望
深入研究 Ferroptosis 在 Ischemic stroke 中与 Microglia 异常激活的关系，对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。目前针对缺血性中风的治疗主要集中在恢复血流灌注和减轻神经细胞损伤等方面，但效果有限。如果能够针对 Ferroptosis 和 Microglia 异常激活的关键环节进行干预，有望开发出更有效的治疗策略。
例如，通过调节铁代谢，减少细胞内铁积累，抑制 Ferroptosis 的发生，可能减轻对 Microglia 的激活信号；或者干预 Microglia 的极化过程，促使其向具有神经保护作用的 M2 型转化，抑制炎症反应，从而减轻神经损伤。此外，针对 Ferroptosis 和 Microglia 激活过程中的相关信号通路，如谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）- 磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶（PHGPx）通路等进行研究，寻找特异性的抑制剂或激活剂，也可能为缺血性中风的治疗开辟新的方向。
尽管目前在这一领域的研究取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。例如，如何精准地调控 Ferroptosis 和 Microglia 的功能，避免对正常细胞产生不良影响；如何将基础研究成果转化为临床应用，实现有效的治疗干预等。未来需要进一步加强基础研究与临床研究的结合，深入探索 Ferroptosis、Microglia 与 Ischemic stroke 之间的复杂关系，为开发更有效的治疗方法提供理论依据和实践指导，从而改善缺血性中风患者的预后，降低其致残率和死亡率。
