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为解决 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）高复发难题，研究人员探究 HU 与 SRJ23 联合治疗效果，发现有协同抗癌作用。
一、研究背景：攻克血癌难题的探索之旅
在血液癌症的领域中，T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）犹如一颗 “毒瘤”，严重威胁着人们的健康。它是一种极具侵袭性的血癌，像一个疯狂的 “细胞制造机”，促使早期 T 细胞祖细胞异常生长和增殖。据统计，T-ALL 约占儿童白血病病例的 15%，成人急性淋巴细胞白血病（ALL）病例的 25% ，但总体发病率为每 10 万人中 0.13 例，且发病风险在 40 岁后显著下降。
尽管现代医学在诊断技术、化疗方案以及移植手段上不断进步，可 T-ALL 患者的生存率、复发率和治愈率仍不尽人意。成人 T-ALL 患者 5 年生存率仅 50% ，即便接受造血干细胞移植，复发依旧是横亘在患者面前的 “大山”。这背后的原因，是 T-ALL 复杂的发病机制。一系列基因的 “叛变”，如 NOTCH1 基因激活突变、影响转录因子的染色体重排、肿瘤抑制基因 CDKN2A 缺失，还有 KRAS 突变激活 RAS/MAPK 信号通路，都在为癌细胞的增殖 “添柴加薪”。此外，表观遗传变化也在其中推波助澜，共同塑造了 T-ALL 的难治性。
传统治疗中，羟脲（HU）常作为控制白细胞计数的 “先锋” 药物，用于在强化化疗前降低过高的白细胞数量。它能抑制 DNA 复制，通过干扰核糖核苷酸还原酶（RNR）的酶促活性，阻断新的脱氧核糖核苷酸（dNTPs）合成，进而控制血液中癌细胞的数量。但长期使用，HU 也面临着疗效瓶颈。而 SRJ23，作为一种半合成穿心莲内酯衍生物，在实体癌研究中展现出对 K-Ras 致癌基因的强大抑制能力，能诱导癌细胞凋亡。那么，将 HU 与 SRJ23 联合起来，能否成为攻克 T-ALL 的 “秘密武器” 呢？马来西亚博特拉大学（Universiti Putra Malaysia）的研究人员带着这个疑问，踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Discover Medicine》上，为 T-ALL 的治疗带来了新的曙光。
二、研究方法：探寻抗癌 “密码” 的工具
为了深入了解 HU 和 SRJ23 联合治疗 T-ALL 的效果，研究人员精心挑选了 Jurkat 细胞系（JCLs），这是一种永生的人类 T 淋巴细胞细胞系，常被用于 T-ALL 的研究，堪称研究 T-ALL 的 “理想模型”。
研究人员采用了多种关键技术。在生长抑制试验中，他们将 JCLs 细胞培养在含有特定成分的培养基里，然后分别用不同浓度的 HU（7.8 - 1000 μM）和 SRJ23（0.1 - 100 μM）单独或联合处理细胞 96 小时，再用 MTT 法检测细胞活力。MTT 法就像是细胞的 “活力探测器”，通过检测细胞线粒体的活性来反映细胞的存活情况。
为了确定两种药物之间的相互作用，研究人员借助 CompuSyn 软件，运用 Chou-Talalay 方法计算组合指数（CI）并绘制等效线图。CI 就像是一个 “合作指数”，当 CI < 1 时，意味着两种药物之间存在协同作用，能发挥出 “1 + 1 > 2” 的效果；CI = 1 表示相加作用；CI > 1 则是拮抗作用。
在凋亡试验中，研究人员用 FITC Annexin V/PI 凋亡检测试剂盒，结合 BD FACS LSRFortressa?细胞分析仪和 FACSDiva?软件，对处理后的细胞进行检测，从而精确量化早期和晚期凋亡细胞的比例，了解药物对细胞凋亡的诱导作用。
三、研究结果：联合治疗的抗癌 “成绩单”
- JCLs 生长抑制试验结果：研究人员发现，HU 和 SRJ23 单独使用时，都能在一定程度上抑制 JCLs 细胞的活力。当 10 μM SRJ23 与 125 μM HU 或 250 μM HU 联合使用时，效果尤为显著。剂量 - 反应曲线清晰地显示出，这些组合处理后的 JCLs 细胞活力大幅下降，呈现出明显的协同抑制作用。
- CompuSyn 药物相互作用试验结果：通过计算，10 μM SRJ23 与 125 μM HU 联合时，CI 值为 0.67；与 250 μM HU 联合时，CI 值为 0.57。根据 Chou-Talalay 分类，这两个 CI 值都小于 1，进一步证实了两种药物在这两种组合下存在协同作用。
- 凋亡试验结果：利用 FITC Annexin V/PI 双染法检测发现，10 μM SRJ23 与 125 μM 或 250 μM HU 联合处理 JCLs 细胞 96 小时后，细胞凋亡明显增加。单独使用 SRJ23 10 μM 时，30.13% 的细胞存活，57% 处于早期凋亡；单独使用 HU 125 μM 时，69.87% 的细胞存活，15.7% 处于早期凋亡；而联合用药时，存活细胞比例大幅下降，早期凋亡细胞比例显著上升，如 10 μM SRJ23 与 125 μM HU 联合时，存活细胞仅 21.67%，早期凋亡细胞达 70.93%。这表明联合用药在诱导细胞凋亡方面表现出色。
四、研究结论与意义：照亮 T-ALL 治疗的新方向
研究结果表明，10 μM SRJ23 分别与 125 μM 和 250 μM HU 联合，在抑制 JCLs 细胞生长和诱导细胞凋亡方面具有显著的协同作用。这一发现意义重大，为 T-ALL 的治疗提供了新的潜在策略。此前，T-ALL 的治疗手段有限，复发率高，患者预后差。而此次研究为后续开发更有效的靶向化疗方案奠定了基础。
当然，目前的研究还存在一些局限性。比如，还有其他浓度的 HU 和 SRJ23 组合尚未研究，可能存在更优的治疗方案；研究仅在体外细胞实验中进行，还需要进一步开展体内研究和临床试验，验证联合治疗的安全性和有效性。但无论如何，这项研究就像在黑暗中点亮了一盏灯，为 T-ALL 的治疗开辟了新的道路。未来，研究人员有望通过优化药物组合浓度，深入探究联合治疗的分子机制，开展更多的实验研究，让这一联合治疗方案真正从实验室走向临床，为 T-ALL 患者带来生的希望。
