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为探究非编码调控元件在前列腺癌中的作用，研究人员剖析 Enhancer 转录谱，发现 LTFe - LTF 轴调控铁死亡，为前列腺癌治疗提供新策略。
前列腺癌是全球男性健康的重大威胁，在癌症相关死亡原因中位列第五。早期前列腺癌经手术、放疗和雄激素剥夺疗法（ADT）等治疗后，部分患者仍会复发并发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其特征是雄激素受体（AR）信号持续激活，对现有治疗产生抗性，治疗手段有限。因此，深入了解前列腺癌的分子机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
华中科技大学同济医学院附属同济医院等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。此研究通过整合染色质可及性和转录组分析，揭示了增强子 RNA（eRNA）在前列腺癌中的关键作用，尤其是 LTFe - LTF 轴对铁死亡的调控机制，为前列腺癌治疗提供了新的潜在靶点和联合治疗策略，有望改善患者的治疗效果。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 96 例患者的前列腺癌组织及相应的癌旁正常组织，其中 20 对用于 ATAC - seq 和 RNA - seq 分析，其余用于验证。技术手段上，采用 ATAC - seq 分析染色质可及性，RNA - seq 进行转录组分析，ChIP - seq 确定增强子区域，3C - qPCR 检测染色质相互作用，还运用了 RNA 免疫沉淀（RIP） - qPCR、基因集变异分析（GSVA）等技术探究分子机制 。
研究结果如下：
- 前列腺癌中增强子转录的特征：对 20 对前列腺癌和癌旁正常组织进行 ATAC - seq 和 RNA - seq 分析，发现癌症与正常组织的染色质可及性模式不同，多数开放染色质区域位于内含子和基因间区域，可能含有潜在增强子。通过整合多种数据，鉴定出 4719 个 eRNAs，其中 98 个在肿瘤中上调，132 个下调。这些 eRNAs 与细胞分化、FoxO 信号通路和程序性细胞死亡等过程相关，且与 RNA 结合蛋白（RBPs）存在潜在相互作用。
- 与前列腺癌发展相关的 eRNA：研究发现 LTFe 在前列腺癌组织中显著下调，其位于活跃增强子区域，主要定位于细胞核，在正常前列腺上皮细胞系中的半衰期比癌细胞系长。临床相关性分析表明，高 LTFe 表达与较低的血清 PSA 水平、减少的转移和更好的生存结果相关，提示 LTFe 可能是前列腺癌的潜在治疗靶点和生物标志物。
- LTFe 抑制前列腺癌增殖：在多个前列腺癌细胞系中，LTFe 表达普遍下调。功能实验显示，敲低 LTFe 促进癌细胞增殖、加速细胞周期进展，而过表达 LTFe 则抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。进一步研究发现，LTFe 通过招募异质核核糖核蛋白 F（HNRNPF），增强乳铁蛋白（LTF）转录，促进染色质环形成，进而抑制前列腺癌增殖。
- LTFe - LTF 轴促进铁死亡：LTF 参与铁代谢和铁死亡过程。GSVA 分析表明，LTF 表达与铁相关通路密切相关。实验证实，LTF 或 LTFe 过表达通过铁死亡途径降低癌细胞活力，增加脂质活性氧（LipROS）水平。AR 信号抑制 LTFe - LTF 轴，而 AR 抑制剂恩杂鲁胺（ENZ）可上调 LTFe 和 LTF 表达，增强铁死亡敏感性。
- 联合治疗的有效性：联合使用 AR 抑制剂 ENZ 和铁死亡诱导剂 RSL3，在前列腺癌细胞系和患者来源的类器官实验中，显著抑制细胞增殖和肿瘤生长，且在体内实验中对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型效果显著，安全性良好。
研究结论表明，LTFe - LTF 轴在前列腺癌进展和铁死亡调控中起关键作用，AR 信号抑制该轴，而抑制 AR 可增强铁死亡敏感性。联合使用 ENZ 和 RSL3 为 CRPC 治疗提供了一种有前景的策略。然而，研究存在局限性，如 LTFe 是否选择性调节 LTF 或影响更广泛的转录网络尚不明确，eRNA - 蛋白或增强子 - 启动子相互作用的临床应用尚处于早期阶段。未来需进一步研究 LTFe 的调控网络，开发靶向 eRNAs 的小分子调节剂，并深入探究其在疾病进展中的动态变化，为前列腺癌治疗开辟新途径。
