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本文聚焦于淀粉样 β（Aβ）在阿尔茨海默病（AD）和动脉粥样硬化（AS）关联中的关键作用，探讨二者相互影响机制。
### 引言
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，与认知障碍、记忆功能障碍和神经精神疾病相关。在老年痴呆患者中，AD 约占 75%，分为散发性 AD（占 90%）和家族性 AD（占 10%）。散发性 AD 多与 65 岁以上的老年人和晚发性 AD 相关，家族性 AD 则与早发性 AD 的发展有关。
AD 的神经病理学特征是细胞外 Aβ 和细胞内过度磷酸化 tau 蛋白的逐渐沉积。大脑中积累的 Aβ，要么源于突变的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）产生过多 Aβ，要么是 Aβ 清除存在缺陷。正常生理状态下，APP 加工主要通过非淀粉样生成途径，产生具有神经保护作用的可溶性 APPα（sAPPα）。而在衰老、慢性炎症和氧化应激疾病中，APP 加工转向淀粉样生成途径，生成具有神经毒性的 Aβ1 - 42 ，引发炎症和神经元细胞死亡。
tau 蛋白通常存在于健康大脑中，参与调节轴突运输和微管稳定。但 tau 蛋白基因的基因突变或炎症信号通路的激活，会导致 tau 蛋白过度磷酸化。过度磷酸化的 tau 蛋白形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT），与神经元损伤增加和 AD 神经病理学的发生相关。Aβ 和 NFT 相互作用，诱导炎症和氧化应激，进而引发 AD 中的神经退行性变。此外，AD 神经病理学还涉及自噬功能障碍、线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等多种细胞和亚细胞紊乱。
值得注意的是，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）以及肥胖、2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）等心脏代谢疾病，可通过诱导全身炎症和氧化应激，成为 AD 发生和发展的潜在风险因素。同时，AD 也会通过增加 Aβ，使 Aβ 穿过血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）进入全身循环，增加 AS、T2D 和肥胖的发病风险。外周 Aβ 可通过引起内皮功能障碍和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），促进 AS、T2D 和肥胖的进展。令人惊讶的是，在胰腺、骨骼肌和脂肪组织等外周产生的 Aβ，也会促进 AD 的发展。因此，Aβ 似乎是 AD 和 AS 之间的潜在联系，本综述旨在探讨 AS 和 AD 之间的因果关系。
AD 与 AS 的因果关系
AS 增加 AD 风险
AS 是一种慢性炎症性疾病，其特征是动脉内膜因氧化胆固醇沉积和动脉粥样硬化斑块（atherosclerotic plaque，AP）形成而导致动脉管腔狭窄。AP 由富含脂质的巨噬细胞、肥大的平滑肌细胞和炎症细胞组成。AS 通常在年轻时开始，早期无症状，但严重的动脉狭窄会引发许多临床表现，如中风、缺血性心脏病和肾功能障碍。其潜在风险因素是多方面的，包括血脂异常、T2D、肥胖、高血压、吸烟、高脂肪饮食和睡眠障碍等。AS 的发病机制复杂，涉及内皮损伤、单核细胞的运输和渗出、泡沫细胞的形成以及血管平滑肌细胞的增殖和迁移。
许多研究揭示了脑 AS 与 AD 风险之间的关联。一项基于人群的前瞻性纵向研究表明，中年 AS 与晚发性痴呆的风险相关，颈动脉内膜 - 中层厚度增加与脑脊液血管性痴呆生物标志物升高相关。一项病例对照研究发现，脑部 MRI 检测到的 Willis 环异常与 AD 的发展有关。一项队列研究观察到，严重颅内 AS 患者与 AD 的发展相关。此外，颈动脉 AS 患者与认知障碍和皮质下缺血性血管性痴呆的发展相关。
然而，也有一些临床病理研究发现脑 AS 与 AD 之间没有关联。纵向研究表明，颅内 AS 与痴呆风险增加相关，但与 AD 风险无关。脑尸检研究也显示，脑 AS 与多发性梗死性痴呆的风险相关，而与 AD 神经病理学无关。这种差异可能归因于研究的异质性以及痴呆患者选择的差异。尽管存在这些矛盾的结果，但一项系统综述和荟萃分析表明，AS 通常与 AD 的发病和进展相关。
此外，对大鼠模型的研究发现，局灶性缺血损伤和慢性脑灌注不足会导致 APP 翻译水平显著升高，慢性血管功能不全可诱导 APP 裂解为与 Aβ 大小相似的片段。脑 AS 和相关的慢性脑灌注不足及缺氧会促进 Aβ 产生，增加 AD 神经病理学改变。脑 AS 还会通过诱导氧化应激和神经炎症，损害大脑的类淋巴和血管周围途径，抑制 Aβ 的清除。在慢性动脉闭塞模型中，研究人员观察到老年大鼠中 Aβ 肽逐渐积累，其沉积模式从神经元细胞逐渐转移到细胞外基质，与散发性 AD 的特征相似。缺氧会导致淀粉样生成蛋白酶（如 β - 和 γ - 分泌酶）活性显著升高，而非淀粉样生成的 α - 分泌酶活性似乎降低。
另外，Aβ 可通过诱导血管炎症和内皮功能障碍，引发脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和 AS。CAA 在脑微梗死患者中常见，CAA 引起的慢性脑灌注不足和缺氧会刺激 Aβ 产生，减少 Aβ 清除，进而加剧 CAA 和认知障碍。慢性脑灌注不足和缺氧还会激活 β 和 γ 分泌酶的表达和活性，促进 APP 的淀粉样生成加工，产生神经毒性 Aβ。许多实验研究表明，长期的慢性脑灌注不足和缺氧会导致认知障碍和 AD 神经病理学改变。
而且，AS 可通过诱导 BBB 损伤，引发 AD 的发病机制。AS 引起的缺血性中风会触发 BBB 损伤，使 Aβ 进入中枢神经系统（central nervous system，CNS）。这些观察结果表明 AD 和 AS 之间存在重叠，提示 AS 通过诱导慢性脑灌注不足和缺氧，促进 AD 的发生和进展。
AD 增加 AS 风险
历史上，Dr. Alzheimer 对 AD 患者的首次尸检显示出大脑明显萎缩和动脉硬化的迹象。越来越多的数据表明，随着年龄增长，大脑血流持续减少，这通常源于脑动脉粥样硬化和内皮功能障碍，这两个相互关联的致病过程可能导致大脑能量供应危机，最终引发 AD 的标志性神经退行性变。
大量证据表明，AD 神经病理学通过增加循环中的 Aβ，诱导内皮功能障碍，从而促进 AS 的发病机制。AD 和 AS 常因氧化应激和炎症的相似发展而相互关联。Aβ 可能通过诱导氧化应激和炎症，促进 AP 的进展。研究报道，Aβ 通过激活内膜巨噬细胞和诱导内皮损伤，参与 AP 的形成和 AS 的发病机制。在转基因小鼠中，AD 中的神经元 Aβ 与 AS 的脂肪条纹严重程度相关，会触发血管内皮的炎症反应。
BBB 可保护神经元免受全身循环中的因素影响，维持高度调节的 CNS 内环境，这对于正常的突触和神经元功能至关重要。BBB 的破坏会使神经毒性的血液来源碎片、细胞和微生物病原体进入大脑，引发炎症和免疫反应，启动神经退行性变的多种途径。在 AD 中，Aβ 的沉积会导致 BBB 功能障碍，扰乱其转运体和神经毒性物质的分泌。然而，BBB 损伤也可能是 AD 发病机制中的首要事件，恢复血管功能可能对轻度创伤性脑损伤患者有益，并可能降低 AD 的发病风险。
Aβ 可通过低密度脂蛋白受体相关蛋白 - 1（low - density lipoprotein receptor - related protein 1，LRP1）从大脑跨 BBB 排出到全身循环，而晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）则介导 Aβ 从全身循环进入大脑。在 AD 中，可溶性 LRP1 的浓度及其对 Aβ 的亲和力降低，导致 Aβ 在大脑中积累。恢复血浆 sLRP1 可降低小鼠模型中的脑 Aβ 负荷，而 RAGE 表达和活性的增加与神经炎症和 AD 神经病理学的恶化相关。此外，LRP1 在调节内皮和血管稳态方面起着关键作用，可清除致动脉粥样硬化的脂蛋白，如低密度脂蛋白（low - density lipoprotein，LDL）。在 AD 中，LRP1 表达降低可能会加剧 AS 的发病机制，而在亚临床 AS 患者的巨噬细胞、血管平滑肌和外周单核细胞中，LRP1 的表达确实降低。相反，RAGE 在 AS 中的表达增加，有助于炎症反应的进展、血小板激活、血管平滑肌的改变和内皮损伤。
因此，LRP1/RAGE 轴的破坏与 AD 和 AS 的病因有关。不同的 Aβ 混合物存在于人类 AP 和血小板中，通过诱导炎症反应，促进 AS 的发病机制。AP 中的 Aβ 可能来自激活的血小板、血管壁细胞和循环中的 Aβ。研究证实，Aβ 促进血管内皮炎症和 AS 的进展。
一项横断面研究表明，与高血压患者相比，非高血压患者中高血浆 Aβ 与颈动脉 AS 相关。在高血压患者中，血浆 Aβ1 - 40 水平也会升高。Aβ 在颈动脉和主动脉 AS 的 AP 中积累，亚临床 AS 患者的血浆 Aβ1 - 40 水平较高，这可预测主要心血管并发症和死亡率。在冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）患者中，血浆 Aβ1 - 40 水平升高与颈动脉僵硬度相关。
在 AD 患者中，晚期患者的血浆 Aβ1 - 42 水平高于早期患者，ApoE4 携带者 AD 患者的血浆 Aβ1 - 42 水平高于非携带者，因此 ApoE4 状态会影响 AD 患者外周 Aβ1 - 42 水平的动态变化。相应地，ApoE4 携带者 AD 患者的 AS 风险高于非携带者，这表明 ApoE4 携带者 AD 患者由于较高的外周 Aβ1 - 42 水平，与 AS 的严重程度相关。然而，一项病例对照研究显示，在晚期痴呆阶段，AD 患者的血浆 Aβ1 - 42 水平会降低，但 Aβ1 - 42 水平的进一步升高与血管损伤有关。在 AD 晚期，随着 AD 神经病理学的进展和脑淀粉样蛋白负荷的增加，外周 Aβ 会发生改变。高外周 Aβ 水平会通过激活血管性血友病因子和因子 VIIa、激活血小板、调节蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）活性和增加血栓调节蛋白的表达，扰乱血管稳态。激活的血小板在 AD 和 AS 的发病机制中都有重要作用，是外周 APP 和 Aβ 的主要来源，血小板激活会增加外周 Aβ 水平。在散发性 AD 中，由于神经元 Aβ 的过度产生，外周 Aβ 水平会升高，外周 Aβ 通过激活炎症级联反应，导致血小板激活和血管损伤，进而引发内皮功能障碍和 AS 血管病变。
APP 在肝脏、脂肪组织和胰腺中也有表达，它会增加 AD 神经病理学改变。研究发现，AD 患者血浆 APP 水平升高，且与认知障碍相关。轻度认知障碍患者中，高血浆 APP 水平可预测其向明显 AD 的转化。APP 加工失调与肥胖、T2D 和 AS 等代谢紊乱的发展有关。APP 还在血管内皮中表达，促进血管炎症和 AS 的发病机制。在 APPsw 转基因小鼠中，突变 APP 的过表达与 AS 病变的发展相关，在 ApoE4 缺陷小鼠中，突变 APP 的过表达会增加单核细胞与血管内皮的粘附，从而触发 AS 的发展。而在 ApoE4 缺陷小鼠中，APP 基因的遗传缺失可预防 AS 的发展。这些结果表明，AD 中增加的外周 APP 可能是 AS 发展和进展的一个潜在风险因素。在 AS 中，外周 APP 加工主要通过淀粉样生成途径，这是由于外周 β - 分泌酶的表达较高。在晚发性 AD 和血管性痴呆患者中，血清和大脑中 β - 分泌酶的活性增强，体外研究表明，β - 分泌酶的活性加速参与血管病变的发展，且其表达与 AS 的严重程度相关。此外，γ - 分泌酶的活性也与小鼠 AS 的发病机制有关。而促进 APP 通过非淀粉样生成途径加工的 α - 分泌酶（ADAM10）在 AS 中的表达降低，α - 分泌酶可调节内皮功能、白细胞粘附、膜结合蛋白的结合和血管生成。在 ADAM10 缺陷小鼠中，α - 分泌酶缺乏会增加氧化型 LDL（ox - LDL）的摄取，诱导内皮炎症，从而促进 AP 的发展，因此 α - 分泌酶对 AS 的发展具有抗动脉粥样硬化作用。一项病例对照研究表明，ADAM10 基因多态性与中国人群 AS 风险增加相关。因此，AD 中外周 APP 加工的紊乱可能诱导 AS 的发展，AD 通过增加 Aβ 水平和破坏 APP 加工，增加了 AS 的风险，AD 可被视为 AS 发病和进展的一个潜在风险因素，应对 AD 患者进行 AS 风险的调查和筛查。
值得关注的是，免疫系统失调是 AD 的一个主要特征，大量证据表明 AD 患者的中枢和外周免疫反应存在病理改变。在 AD 患者的大脑和血液中都观察到免疫失调，但目前尚未开发出一种方便的检测方法来评估 AD 患者的外周免疫失调，部分原因是不同研究的观察结果不一致。一项病例对照研究显示，AD 患者的外周免疫失调明显高于健康对照组。AD 被认为是一个全身性免疫过程，这引发了关于外周和中枢系统之间如何通信以及这种相互作用是否可作为治疗靶点的重要问题。一项病例对照研究表明，反映免疫失调的外周炎症生物标志物在 AD 患者中高于健康对照组。神经炎症与 AD 神经病理学相关，被认为是对 AD 病理生理事件的一种反应。一项病例对照研究表明，神经炎症与 AD 之间的关联在年轻 AD 患者中比在老年患者中更强，这种炎症与 AD 临床表型之间的年龄依赖性关系对生物标志物的解释和疾病治疗具有重要意义。许多研究数据证实，免疫系统介导的作用有助于并推动 AD 的发病机制。在转基因小鼠中，当发生急性结肠炎时，中性粒细胞会浸润到 AD 脑实质中，且这种浸润与疾病进展显著相关。
同样，免疫失调也与 AS 的发病机制有关。在临床前模型中的广泛研究和人类中的新兴证据表明，先天和适应性免疫系统在驱动 AS 相关的动脉慢性炎症中起着关键作用。一项前瞻性队列研究发现，普通人群中粒细胞计数增加与动脉粥样硬化性心血管疾病风险升高相关，且粒细胞水平越高，动脉钙化体积越大，动脉钙化可能部分解释了粒细胞与 AS 之间的联系。免疫细胞激活调节动脉粥样硬化的形成，更新了先天和适应性免疫细胞亚群在 AS 中的作用。此外，AD 和 AS 中的外周和中枢免疫失调会增加大脑和 AP 中 Aβ 的积累，因此免疫失调可能是 AD 和 AS 发病机制中的一个潜在联系。
中枢和外周 Aβ 可能是 AD 和 AS 之间的潜在联系，因此针对中枢和外周 Aβ 可能预防 AD 和 AS 的发展和进展。然而，本综述存在一些局限性，例如未讨论 Aβ 在 AD 和 AS 中作用的分子机制，因此在这方面建议进一步开展临床前和临床研究。
结论
众所周知，AS 可通过慢性脑灌注不足和脑缺氧诱导 APP 加工和 Aβ 生成，从而促进 AD 的发展和进展。同时，AS 阻碍 Aβ 从大脑清除到全身循环，导致大脑淀粉样蛋白负荷增加。此外，AD 通过 Aβ 诱导全身炎症和氧化应激，是 AS 发病和进展的一个潜在风险因素。外周 Aβ 诱导内皮功能障碍，进而促进 AS 的进展。因此，Aβ 是 AD 和 AS 之间的潜在联系。
综上所述，AS 和 AD 之间存在密切的相互关系，AS 促进 AD 的发展，而 AD 也增加了 AS 的风险。尽管观察性和实验性证据表明 AD 和 AS 之间存在联系，但这种联系仍不明确，尤其是 Aβ 在血管损伤中的作用以及 APP 加工在动脉粥样硬化形成中的作用。这些假设需要人体和纵向实证研究来验证。许多研究通过炎症和氧化应激机制将 AS 与 AD 联系起来，而其他研究则表明脑 AS 与 AD 神经病理学之间的相关性很小或不存在，这种差异需要进一步研究连接这些疾病的分子机制。目前关于外周 Aβ 对内皮功能障碍和 AS 的影响的信息有限，动物模型提供了有价值的见解，但需要人体研究来确定因果关系。因此，建议进行更多研究以阐明 AS 和 AD 之间关联的分子机制。
