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在探索神经精神疾病病因的征程中，研究人员针对胎盘 DNA 甲基化与神经精神疾病的潜在关联展开研究。他们构建胎盘顺式 mQTL 数据库，整合多组学数据，发现胎盘顺式 mQTLs 在特定区域富集，部分遗传风险通过胎盘 DNAm 影响精神分裂症等疾病，为研究提供新思路。
胎盘在胎儿发育过程中起着至关重要的作用，它不仅是胎儿与母体进行物质交换的重要器官，还对胎儿的神经发育有着深远影响。近年来，越来越多的研究表明，胎盘可能与神经精神疾病的发生存在密切联系。然而，其中的具体机制却如同隐藏在迷雾之中，亟待揭示。此前，虽然已经发现许多神经精神疾病具有遗传基础，但环境因素在其中的作用也不容忽视。特别是胎盘的独特甲基化组，以及其在胎儿神经发育和神经精神疾病发病中的潜在角色，引发了科学家们浓厚的探索兴趣。为了深入了解这些复杂的关联，来自西班牙、美国等多个国家研究机构的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员为了探究胎盘 DNA 甲基化与神经精神疾病之间的潜在因果关系，采用了多种关键技术方法。在样本方面，他们选取了来自 Infancia y Medio Ambiente（INMA）项目的 368 份胎儿胎盘 DNA 样本，以及 Rhode Island Child Health（RICHS）队列的样本。技术上，运用全基因组基因分型、DNA 甲基化检测等技术获取数据，通过构建胎盘顺式 mQTL 数据库，进行细胞类型、胎龄和性别相关的 imQTL 分析，还结合全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，利用基于汇总的孟德尔随机化（SMR）和共定位分析等方法深入探究各因素间的关系 。
胎盘顺式 mQTL 的特征
研究人员在 368 份胎儿胎盘 DNA 样本中发现了 214,830 个 CpG 位点的顺式 mQTL，其错误发现率（FDR）<0.05。这些顺式 mQTL 中，SNP 与 m 位点距离较近，分布与染色体长度相关。m 位点在基因体、开放海区域等有明显富集，在 CpG 岛和启动子区域则较少。通过对 m 位点注释和基因集富集分析，发现其与神经病变、情绪障碍等多种疾病相关。研究人员还构建了公开的胎盘顺式 mQTL 数据库，为后续研究提供了重要资源。
胎盘细胞类型、胎龄和性别相关的 imQTLs
胎儿胎盘主要细胞类型包括合体滋养层细胞（STB）和未分化滋养层细胞（TB）。研究人员估算了样本中细胞类型比例，发现 STB 含量与 TB 比例呈负相关，与胎龄呈正相关。通过计算 STB、TB 和胎龄相关的 imQTL，发现 STB-imQTLs 数量较多，体现了其在研究中的高统计效力。同时，研究还发现 STB 和 TB 的 imQTL 存在共享，且重叠 imQTL 的等位基因效应在两种细胞类型中呈负相关，表明 TB 向 STB 的分化对胎盘 DNA 甲基化有显著影响，且这种影响不能完全由胎龄解释。此外，研究人员还对性别相关的 imQTL 进行了研究，但未发现显著结果。
多组学方法揭示神经精神疾病的胎盘起源
研究人员选取了多种神经精神疾病的 GWAS 数据，包括注意缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）、双相情感障碍（BIP）等。通过 SMR 和 HEIDI 测试，发现胎盘 DNA 甲基化与部分神经精神疾病存在多效性关联，如在 ADHD、ASD、BIP、重度抑郁症（MDD）和精神分裂症（SCZ）中均发现了 SMR 命中位点。为了验证这些结果，研究人员进行了共定位分析，在 BIP、MDD 和 SCZ 中均发现了支持共定位信号的区域和 DNAm 位点。研究人员还对胎盘 DNA 甲基化与胎盘基因表达的关系进行了研究，发现部分与疾病相关的 DNAm 位点与胎盘基因表达存在关联，进一步支持了胎盘在神经精神疾病发生中的作用。
胎盘顺式 mQTL、BIP、MDD 和 SCZ 的条件 SMR 分析
由于 SMR 软件假设存在局限性，研究人员进行了 GCTA 条件分析。在 SCZ 研究中，发现了一个二次命中结果，两个独立的 SNP 对特定 CpG 位点和 SCZ 有多重效应，虽然未找到该 CpG 的显著 eQTM，但因其位于 HLA 区域且周围有多个 tRNA，暗示该 CpG 位点与 SCZ 可能存在因果关联。
胎盘细胞类型、胎龄和性别 imQTLs 在 BIP、MDD 和 SCZ 中的 SMR 分析
研究人员对 imQTLs 进行筛选和分类，将其与 BIP、MDD 和 SCZ 的 GWAS 数据结合进行 SMR 分析。结果发现了与 BIP 相关的 STB-imQTL 和与 BIP、MDD 相关的 TB-imQTL。其中，cg27130493 位点与 BIP 相关，且其甲基化水平随 TB 比例变化，该位点位于 SMAD3 基因体中，可能在胎盘和 BIP 中发挥重要作用。
与胎儿脑 mQTL 的 SMR 结果比较
为确定研究结果的组织特异性，研究人员对胎儿脑和大脑的 cis-mQTLs 进行了相同的 SMR 分析。结果显示，不同组织中与疾病相关的 DNAm 位点重叠较少，表明胎盘相关的 DNAm 位点可能具有组织特异性。但由于胎儿脑数据库的局限性，可能存在对胎儿脑 DNA 甲基化作用的低估。
研究人员通过构建胎盘顺式 mQTL 数据库，结合多组学分析，发现胎盘顺式 mQTLs 具有高度胎盘特异性，在胎盘活跃基因组区域和神经发育、精神健康相关通路中显著富集。研究证明其可用于将神经精神疾病的病因追溯到产前阶段，并得出部分双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症的遗传风险通过胎盘 DNA 甲基化在特定基因组位点起作用的结论。部分观察到的关联可能是因果关系，而非多效性，这为理解神经精神疾病的发病机制提供了新的视角。然而，研究也存在一定局限性，如无法排除部分多效性与大脑直接相关的可能性，且缺乏直接实验支持。未来需要进一步的研究，如体外功能验证和前瞻性研究的长期随访，以更好地阐明这些发现及其在疾病发展中的意义。
