迷幻药（?）?2,5?二甲氧基?4?碘苯丙胺（(?)?DOI）可降低雄性大鼠对可卡因的奖赏和动机

为探究 5-HT2AR 激动剂对可卡因摄入的影响，研究人员用大鼠模型研究 (?)?DOI，发现其可降低可卡因奖赏和动机。

　　在毒品问题日益严峻的当下，可卡因滥用成为了一个不容忽视的 “健康杀手”。2022 年，美国有超 530 万可卡因使用者，因过量使用可卡因导致的死亡人数持续攀升。可卡因的成瘾性源于它对大脑中多巴胺（DA）和血清素（5-HT）系统的干扰。它抑制 DA 的再摄取，使 DA 在中脑边缘皮质回路中大量积聚，刺激大脑的奖赏和动机中枢，让使用者欲罢不能；同时，它还阻碍 5-HT 的再摄取，进一步加剧成瘾过程。而 5-HT_2A受体（5-HT_2AR）作为中脑边缘皮质 DA 释放的关键调节者，在可卡因成瘾机制中扮演着重要角色，但作用机制尚不明确。

在此背景下，美国德克萨斯大学医学分校（The University of Texas Medical Branch）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于迷幻药（?）?2,5?二甲氧基?4?碘苯丙胺（(?)?DOI），旨在探究其对可卡因摄入的影响。研究成果发表在《Psychopharmacology》杂志上，为可卡因成瘾的治疗带来了新的曙光。

为了深入了解 (?)?DOI 的作用，研究人员采用了一系列先进的实验技术。在动物实验中，他们选用雄性 Sprague-Dawley 大鼠，通过外科手术为大鼠植入静脉导管，以便进行可卡因静脉自我给药（IVSA）实验。同时，运用标准固定比率（FR）时间表和行为经济学阈值程序这两种方法，来评估 (?)?DOI 对大鼠可卡因摄入量和动机的影响。其中，行为经济学阈值程序通过改变 “价格”（每获得 1mg/kg 可卡因所需的杠杆按压次数）来探究药物的奖赏价值和使用动机。

研究结果令人振奋。在标准的 FR5 时间表的可卡因 IVSA 实验中，(?)?DOI 展现出强大的抑制作用，且呈剂量依赖性地减少大鼠的可卡因摄入量。具体来说，与对照组相比，所有剂量（0.03、0.1、0.3mg/kg）的 (?)?DOI 都显著降低了可卡因的输注次数和主动杠杆按压次数。

在行为经济学范式实验中，最高剂量（0.3mg/kg）的 (?)?DOI 使需求曲线向左移动，这意味着大鼠对价格变化更加敏感，即 (?)?DOI 降低了可卡因的强化作用。从各项参数来看，0.3mg/kg 的 (?)?DOI 显著增加了需求弹性（α），降低了总可卡因摄入量、最大反应输出（O_max）、基本价值（EV）和最大价格点（P_max）。这表明 (?)?DOI 降低了可卡因的奖赏价值，进而减少了大鼠在获取所需剂量可卡因时付出更多努力的动机。

为了进一步验证 (?)?DOI 的作用机制，研究人员使用了 5-HT_2AR 选择性拮抗剂 M100907 进行预处理实验。结果发现，M100907 能显著减弱 (?)?DOI 对可卡因摄入量的抑制作用，这充分证明了 (?)?DOI 是通过激活 5-HT_2AR 来发挥作用的。

综合研究结论和讨论部分，该研究首次揭示了急性预处理 (?)?DOI 可降低可卡因的强化特性和在高努力条件下的持续摄入，即 (?)?DOI 以依赖 5-HT_2AR 的方式 “贬低” 了可卡因的奖赏和服用动机。这一发现意义重大，为可卡因成瘾的治疗提供了新的潜在药物靶点和治疗思路。

然而，研究也存在一些局限性。例如，研究仅在雄性大鼠中进行，由于雌性大鼠对可卡因的反应受激素状态影响，与雄性存在差异，因此 (?)?DOI 在雌性大鼠中的疗效还需进一步研究。此外，虽然确定了 5-HT_2AR 是 (?)?DOI 发挥作用的重要靶点，但 (?)?DOI 减少可卡因摄入和动机的确切神经生物学和分子机制仍有待进一步探索。

总体而言，这项研究为可卡因成瘾治疗领域开辟了新方向，随着研究的不断深入，有望开发出更有效的治疗药物和方法，帮助众多可卡因成瘾者摆脱毒品的束缚，重获健康生活。